復(fù)方多組學(xué)1區(qū)10分+: 同濟(jì)醫(yī)院揭示坤泰膠囊改善多囊卵巢綜合征

【寫在前面】：本期推薦的是由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所等研究團(tuán)隊合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示坤泰膠囊通過逆轉(zhuǎn)色氨酸代謝變化和異常核AHR激活改善多囊卵巢綜合征：一項多組學(xué)研究。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Kuntai capsule ameliorates PCOS by reversing tryptophan metabolic shift and aberrant nuclear AHR activation: a multi-omics investigation

背景

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種多方面的生殖內(nèi)分泌疾病，越來越多的證據(jù)表明其發(fā)病機(jī)制與代謝改變有關(guān)。特別是，色氨酸-犬尿氨酸代謝失調(diào)已成為關(guān)鍵因素，盡管所涉及的確切機(jī)制尚不清楚。坤泰膠囊（KT）在治療肥胖型多囊卵巢綜合征方面顯示出潛力，但其在調(diào)節(jié)色氨酸代謝方面的作用值得進(jìn)一步研究。

目的

確定色氨酸代謝變化對多囊卵巢綜合征的貢獻(xiàn)，并評估KT的治療潛力。

方法

用丙酸睪酮和高脂飲食建立肥胖PCOS大鼠模型。通過跟蹤體重、糖脂代謝、動情周期、卵巢形態(tài)和血清性激素水平的變化來評估KT的療效。此外，整合了多組學(xué)分析和WB，以研究血清和多個靶器官中色氨酸-犬尿氨酸代謝的變化。研究了犬尿氨酸配體AHR在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的分布及其下游分子的變化，以闡明色氨酸代謝-犬尿氨素途徑AHR信號軸在多囊卵巢綜合征代謝和生殖并發(fā)癥機(jī)制中的作用以及KT的影響。分析KGN細(xì)胞中AHR、CYP1B1和CX43的表達(dá)水平。最后，使用AHR激動劑和拮抗劑進(jìn)行了驗證性研究。

結(jié)果

KT有效地減輕了PCOS大鼠糖脂代謝紊亂、動情周期紊亂、性激素水平改變和卵巢形態(tài)異常。從機(jī)制上講，模型大鼠表現(xiàn)出IDO1和TDO2過度激活，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)紊亂，導(dǎo)致色氨酸代謝明顯向犬尿氨酸途徑轉(zhuǎn)變。它導(dǎo)致犬尿氨酸在循環(huán)和組織中的積累。犬尿氨酸的積累進(jìn)一步推動了異常的核AHR積累，這與肝臟中CYP1B1和CD36表達(dá)的上調(diào)有關(guān)，CYP1B1的上調(diào)伴隨著CX43的下調(diào)，同時卵巢中CX43的磷酸化增強(qiáng)。KT干預(yù)有效地逆轉(zhuǎn)了這些關(guān)鍵的分子改變。體外實驗進(jìn)一步證實，KT直接拮抗犬尿氨酸誘導(dǎo)的AHR過度核積累和CYP1B1表達(dá)升高。

結(jié)論

過度激活的IDO1和TDO2，以及破壞的腸道微生物群穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)色氨酸代謝轉(zhuǎn)變，從而過度激活核AHR積累。它通過CYP1B1和CD36的上調(diào)與肝脂肪變性和胰島素抵抗有關(guān)，還通過CYP1B2和CX43表達(dá)的改變與卵巢功能紊亂有關(guān)。KT恢復(fù)了色氨酸代謝，減少了核AHR的過度表達(dá)，改善了PCOS的代謝和生殖障礙。

圖形摘要

外源性TP和HFD補(bǔ)充持續(xù)提高肝臟IDO1和TDO2以及WAT中IDO1的表達(dá)，同時破壞腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)。這些因素共同推動TRP代謝向KYN途徑顯著偏移，導(dǎo)致循環(huán)和組織中TRP水平降低，同時KYN病理性積聚。KYN升高過度激活核AHR積累。它通過CYP1B1和CD36的上調(diào)與肝脂肪變性和胰島素抵抗有關(guān)，還通過CYP1B2和CX43表達(dá)的改變與卵巢功能紊亂有關(guān)。KT恢復(fù)了色氨酸代謝，減少了核AHR的過度表達(dá)，改善了PCOS的代謝和生殖障礙。

圖文摘要

【前言】

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種多方面的生殖內(nèi)分泌紊亂，在育齡婦女中的患病率為6%至20%。其特征是臨床和/或生化高雄激素血癥（HA）、慢性無排卵和多囊卵巢形態(tài)，構(gòu)成無排卵性不孕的主要原因。除了生殖表現(xiàn)外，患有多囊卵巢綜合征的女性還容易患上嚴(yán)重的代謝紊亂，包括血脂異常、胰島素抵抗（IR）、肥胖、2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病。代謝功能障礙（如肥胖）反過來又加劇了PCOS的所有生殖和代謝結(jié)果。目前對PCOS的管理主要是基于癥狀和經(jīng)驗的，包括生活方式干預(yù)、二甲雙胍、口服避孕藥和體外受精（IVF）。然而，一些患者對當(dāng)前療法的有限療效和相關(guān)副作用表示不滿。因此，迫切需要更有效的干預(yù)策略，強(qiáng)調(diào)對PCOS病因和機(jī)制的深入探索。

在中醫(yī)理論中，肥胖多囊卵巢綜合征的不孕通常被歸類為“肥胖相關(guān)不孕”。其主要病因是脾腎兩虛，伴有痰濕內(nèi)蘊(yùn)（由于液體代謝受損，病理液體和渾濁物質(zhì)積聚）。長期痰濕郁結(jié)和濕熱內(nèi)蘊(yùn)可能會消耗體內(nèi)的陰液，進(jìn)一步導(dǎo)致陰虛火旺（一種以滋補(bǔ)液耗竭和陰虛病理熱亢進(jìn)為特征的模式）。坤泰膠囊（KT）由黃連、地黃、黃芩、白芍、茯苓和茯苓組成。補(bǔ)腎滋陰，清熱解毒，調(diào)節(jié)心腎關(guān)系，健脾益氣。在治療卵巢早衰方面，KT因其能夠提高卵巢中性激素受體水平、恢復(fù)卵巢激素分泌、改善卵泡質(zhì)量和卵巢功能而得到廣泛認(rèn)可。最近，KT在治療PCOS方面也顯示出了潛在的療效。現(xiàn)有研究表明，黃連及其活性成分小檗堿可以改善PCOS患者的胰島素敏感性和卵巢激素合成。生物信息學(xué)分析進(jìn)一步確定了88個KT治療PCOS的潛在靶點(diǎn)，其中豐富的途徑包括IL-17信號通路、p53信號通路和HIF-1信號通路。同時，隨機(jī)臨床試驗證實，KT可以改善PCOS患者的糖脂代謝紊亂，提高胰島素敏感性。與來曲唑聯(lián)合使用，已被證明在改善卵巢功能和調(diào)節(jié)性激素水平方面比單獨(dú)使用來曲唑更有效。對PCOS大鼠模型的研究還表明，KT可以改善代謝紊亂，并通過調(diào)節(jié)AGE-RAGE信號通路，抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，減少卵泡閉鎖，從而恢復(fù)卵巢功能。然而，KT治療肥胖PCOS的其他潛在機(jī)制尚不清楚。本研究旨在評估肥胖PCOS大鼠多器官和血清中TRP通路的改變，重點(diǎn)研究其與卵巢功能和肝臟糖脂代謝的關(guān)系。此外，我們將研究KT對肥胖PCOS大鼠TRP通路的影響，從而闡明其治療肥胖PCOS的機(jī)制。

【結(jié)果部分】

1.KT化合物的表征。

2.KT緩解了肥胖 PCOS 大鼠的代謝紊亂以及卵巢形態(tài)與功能異常。

3.KT改善了肥胖 PCOS 大鼠的異常色氨酸代謝。

4.KT通過恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)來抑制異常的TRP代謝。

5.KT緩解了肥胖 PCOS 大鼠肝臟中異常的TRP代謝。

6.KT改善了肥胖 PCOS 大鼠白色脂肪組織（WAT）中異常的TRP代謝。

7.肥胖 PCOS 大鼠肌肉中的TRP代謝未受干擾。

8.KT恢復(fù)了 AHR 信號傳導(dǎo)及卵巢功能。

9.適宜藥物劑量的確定。

10.KT抑制了由L-KYN引發(fā)的過度激活核AHR，并恢復(fù)了KGN功能。

【結(jié)論與討論】

本研究系統(tǒng)闡明了TRP代謝紊亂的核心機(jī)制及其在肥胖PCOS中的多器官病理作用。外源性TP和高脂肪飲食增加了肝臟IDO1/TDO2和脂肪IDO1的表達(dá)，破壞了腸道微生物群，并將TRP代謝轉(zhuǎn)向KYN途徑。由此產(chǎn)生的KYN積累促進(jìn)了核AHR的持續(xù)激活及其在肝臟和卵巢中的積累，導(dǎo)致肝脂肪變性、胰島素抵抗和卵巢功能障礙。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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