肥胖干預(yù)新靶點(diǎn)：GPR75有望打破肥胖、高血壓與炎癥的惡性循環(huán)

來源 | 醫(yī)脈通減重智庫

引言：代謝綜合征（MetS）并非單一疾病，而是包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗和高膽固醇在內(nèi)的一系列病理狀態(tài)的集合。它顯著增加了患者患糖尿病、心血管疾病（CVD）和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前已有多種治療手段，但醫(yī)學(xué)界仍急需更高效、更具特異性的藥物靶點(diǎn)。最近，發(fā)表在Cardiology in Review雜志上的一篇綜述指出，作為20-羥二十碳四烯酸 (20-HETE)選擇性受體的G蛋白偶聯(lián)受體75（GPR75）可能正是攻克代謝綜合征與肥胖的關(guān)鍵突破口，有望成為一個(gè)極具前景的靶點(diǎn)。

GPR75 阻斷劑在減重方面具備的獨(dú)特優(yōu)勢

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GPR75 與 20-HETE 的作用機(jī)制

20-HETE 是一種生物活性脂質(zhì)，在肥胖和高血壓的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。GPR75 與 20-HETE 的結(jié)合會觸發(fā)負(fù)責(zé)各種生理功能的信號級聯(lián)反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，它們的結(jié)合會促進(jìn)血管功能障礙、重塑和高血壓，并與肥胖、氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。

細(xì)胞色素 P450 家族 4 (CYP4) 酶催化花生四烯酸合成 20-HETE。在脈管系統(tǒng)中，20-HETE 的產(chǎn)生主要發(fā)生在血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC) 中，在非缺氧條件下產(chǎn)生受限，但在缺血或缺氧條件下會增加。在內(nèi)皮細(xì)胞 (EC) 中，GPR75 與 20-HETE 的結(jié)合會誘導(dǎo) GTP 結(jié)合蛋白 11 解離，從而使 GPR75 與 G 蛋白偶聯(lián)受體激酶相互作用蛋白 1 (GIT1) 結(jié)合。

隨后，SRC 原癌基因、非受體酪氨酸激酶 (cSRC) 從 GIT1 解離并激活表皮生長因子受體 (EGFR)。這觸發(fā)了一系列下游效應(yīng)，導(dǎo)致血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 表達(dá)升高、內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞因子產(chǎn)生增加。這種結(jié)合還會增加血管平滑肌細(xì)胞的收縮性，增強(qiáng)對收縮刺激的敏感性。簡單來說，這一通路將過量的脂質(zhì)信號與血管功能障礙、胰島素抵抗和體重增加直接聯(lián)系了起來。

動物模型與胰島素抵抗

在 20-HETE 依賴型高血壓動物模型中，據(jù)報(bào)道敲低 GPR75 可預(yù)防血壓升高以及相關(guān)的血管重塑和損傷。這表明 GPR75 的表達(dá)對于 20-HETE 發(fā)揮促高血壓作用是必需的。此外，20-HETE 可以在體外誘導(dǎo)脂肪生成，在糖尿病和肥胖受試者中其水平會有所升高。

當(dāng) GPR75 與 20-HETE 結(jié)合時(shí)，會激活三磷酸肌醇/甘油二酯級聯(lián)反應(yīng)，從而增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平并激活蛋白激酶 C (PKC)。隨后，胰島素受體(IR) 會發(fā)生脫磷酸并因此失活，導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，20-HETE 的增加會導(dǎo)致胰島素受體底物 1 (IRS-1) 磷酸化，抑制胰島素受體信號傳導(dǎo)，從而加重外周胰島素抵抗。

氧化應(yīng)激與惡性循環(huán)

氧化應(yīng)激在內(nèi)皮細(xì)胞損傷和胰島素抵抗的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。內(nèi)臟脂肪增加和身體質(zhì)量指數(shù) (BMI) 升高會上調(diào)脂肪生成并減少脂聯(lián)素，這會導(dǎo)致脂肪細(xì)胞發(fā)炎并產(chǎn)生活性氧 (ROS)。活性氧會將高密度脂蛋白 (HDL) 氧化為氧化型 HDL。

氧化型 HDL 水平升高會導(dǎo)致腫瘤壞死因子 (TNF)-α 和白細(xì)胞介素-1 等細(xì)胞因子的釋放，助長肥胖的促炎狀態(tài)。此外，氧化型 HDL 還能提升 20-HETE 水平，觸發(fā)增加血管緊張素 II 和活性氧的級聯(lián)反應(yīng)。隨后，活性氧進(jìn)一步增加炎癥和功能障礙脂肪細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致慢性肥胖、內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病的惡性循環(huán)。

GPR75：潛在的治療靶點(diǎn)

通過對超過 64 萬人的全外顯子組測序，研究人員發(fā)現(xiàn)了 16 個(gè)與 BMI 相關(guān)的基因。其中，GPR75 功能缺失 (LOF) 變體與 BMI 降低的關(guān)聯(lián)最為強(qiáng)烈。在大約每 1 萬人中，有 4 人攜帶這種變體，這些人的體重和 BMI 普遍較低，患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低。

在高脂飲食 (HFD) 小鼠模型中，敲除 GPR75 基因可顯著減少體重的增加。這種敲除還與胰島素敏感性和血糖控制的改善相關(guān)，支持了 GPR75 作為治療代謝綜合征和肥胖靶點(diǎn)的潛力。隨后的分析報(bào)告稱，這種保護(hù)作用源于代謝活性的提高，而非食欲的降低。

此外，缺乏 GPR75 的小鼠既沒有表現(xiàn)出脂肪量增加，也沒有出現(xiàn)肌肉量減少。這表明 GPR75 阻斷劑可能通過不同于現(xiàn)有療法的機(jī)制來預(yù)防或減輕肥胖。作者認(rèn)為，GPR75 是一個(gè)可行的靶點(diǎn)，有望在減輕體重、緩解氧化應(yīng)激和高血壓以及增強(qiáng)胰島素敏感性的同時(shí)，不導(dǎo)致瘦體重（肌肉）的流失。

結(jié)語

鑒于 20-HETE 會促進(jìn)肥胖和高血壓，其受體 GPR75 的發(fā)現(xiàn)為未來的治療開辟了新機(jī)遇。針對 GPR75 的策略可能提供持久的代謝獲益，但這些發(fā)現(xiàn)仍需通過臨床測試來進(jìn)一步驗(yàn)證。

信源：

Fragner ML, Parikh MA, Jackson KA, Schwartzman ML, Frishman WH, Peterson SJ (2026). GPR75: A Newly Identified Receptor for Targeted Intervention in the Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome. Cardiology in Review, 34(4), 364-370.

責(zé)編｜Atai

封面圖來源｜視覺中國

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