Mol Metab｜聚乙二醇洛塞那肽對糖尿病性骨質疏松患者具有綜合的骨保護潛力

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糖尿病性骨質疏松是2型糖尿?。═2DM）的重要并發癥之一，其核心特征是骨量破壞和微結構破壞導致的骨脆性增加，患者身體各部位的骨折風險較普通人群更高[1]。盡管胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）具有確切的降糖益處，但其對骨代謝的影響尚不明確。

近日，上海市第一人民醫院嘉定醫院的一個研究小組，首次系統報道了GLP-1RA周制劑聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱洛塞那肽）在糖尿病性骨質疏松中的骨保護潛力，為該藥物在骨代謝領域的應用提供了初步證據。研究結果發表于《分子代謝》（Molecular Metabolism，IF 6.6）雜志[2]。

研究小組通過體外細胞實驗、T2DM小鼠模型和臨床試驗的多層面研究，深入探討了洛塞那肽對骨代謝的影響。結果發現[2]：

體外實驗：洛塞那肽可直接促進成骨分化

研究采用小鼠胚胎成骨前體細胞MC3T3-E1，在成骨誘導分化條件下給予100 nM洛塞那肽處理。結果顯示，洛塞那肽顯著上調成骨關鍵標志物堿性磷酸酶（ALP）、I型膠原（Col-1）和Runt相關轉錄因子2（Runx2）的mRNA及蛋白表達水平（圖1），并促進成骨細胞礦化。這表明洛塞那肽能夠直接促進成骨細胞的分化和成熟。

圖1.洛塞那肽通過激活GLP-1受體增強成骨分化并上調成骨標志物。A. 使用茜素紅染色檢測細胞成骨變化。B–E.采用qPCR檢測成骨細胞中GLP-1R、ALP、Col-1和Runx-2的mRNA表達水平。F.采用Western blotting檢測成骨細胞中GLP-1R、ALP、Col-1和Runx-2的蛋白水平變化（* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001，# p < 0.05; ## p < 0.01; ### p < 0.001）

體外實驗：洛塞那肽抑制破骨細胞形成及炎癥信號通路

研究采用RANKL刺激RAW264.7細胞誘導破骨細胞分化。結果顯示，洛塞那肽處理后，破骨細胞標志性染色強度顯著減弱。進一步的分子檢測表明，洛塞那肽可降低高遷移率族蛋白B1（HMGB-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）的mRNA表達水平，并抑制晚期糖基化終末產物受體（RAGE）、Toll樣受體4（TLR4）及磷酸化核因子κB（NF-κB）蛋白的表達（圖2）。上述結果提示洛塞那肽通過HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB信號通路抑制破骨細胞分化及炎癥反應。

圖2.洛塞那肽抑制破骨細胞形成及破骨細胞中的炎癥信號通路。A.使用TRAP染色觀察破骨細胞骨吸收（100 nM 洛塞那肽顯示出最顯著的骨吸收效應）。B. 采用qPCR檢測破骨細胞中HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的變化。C、D. 采用Western blotting檢測破骨細胞中RAGE、HMGB-1、TLR-4、pNF-κB和NF-κB蛋白的變化（* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001，# p < 0.05; ## p < 0.01; ### p < 0.001）。

體外實驗：洛塞那肽通過調節HMGB1通路抑制破骨細胞活性和炎癥反應

研究構建了HMGB1過表達質粒并轉染RAW264.7細胞。結果顯示，HMGB1過表達可部分抵消洛塞那肽對破骨細胞分化的抑制作用，并逆轉洛塞那肽對炎癥因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）及相關信號蛋白（RAGE、HMGB1、TLR-4和p-NFκB/NFκB）的下調效應（圖3）。這進一步證實洛塞那肽的骨保護作用主要通過調控HMGB1信號通路實現。

圖3.洛塞那肽抑制破骨細胞分化及炎癥信號通路。A.使用TRAP染色觀察細胞骨吸收。B.采用qPCR檢測100 nM洛塞那肽對過表達HMGB1質粒的破骨細胞中HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA的影響。C、D.采用Western blotting觀察100 nM 洛塞那肽處理后過表達HMGB1質粒的破骨細胞中RAGE、HMGB1、TLR-4和p-NF-κB/NF-κB蛋白的變化（* p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001，# p < 0.05; ## p < 0.01; ### p < 0.001）。

動物實驗：洛塞那肽改善糖尿病小鼠骨質疏松并增加骨量

研究采用ApoE基因敲除小鼠聯合高脂飲食及鏈脲佐菌素誘導T2DM模型。洛塞那肽干預后，小鼠血清RAGE、HMGB1、TNF-α和IL-1β水平顯著降低。股骨組織HE染色和TRAP染色顯示，洛塞那肽組骨組織孔隙減少，破骨細胞數量下降。顯微CT三維重建分析顯示，洛塞那肽組骨小梁骨密度、骨體積分數及骨小梁厚度均顯著改善，皮質骨厚度增加，孔隙率降低（圖4）。上述結果表明洛塞那肽可改善糖尿病小鼠的骨微結構并增加骨量。

圖4.小鼠股骨HE染色、TRAP染色及3D-micro-CT圖像。A.使用HE染色和TRAP染色檢測小鼠股骨組織形態的變化。B.使用micro-CT掃描的小鼠股骨3D圖像

臨床試驗：洛塞那肽有效改善T2DM合并骨質疏松患者骨轉換狀態

研究納入100例T2DM合并骨質疏松患者，隨機分為洛塞那肽組和非洛塞那肽組，觀察周期為52周。結果顯示，洛塞那肽組患者的骨吸收標志物I型膠原C端肽（CTX）、血清HMGB1、TNF-α和IL-1β水平較非洛塞那肽組顯著降低（p < 0.05）。兩組間骨密度在52周觀察期內無顯著差異。需要指出的是，骨密度變化通常需要18至24個月的持續治療才能顯現顯著差異，而骨轉換標志物可在藥物干預后6至12個月出現變化，可作為藥物療效早期監測的指標。安全性方面，無患者因胃腸道反應或嚴重低血糖而退出研究。

討論與總結

研究者通過體外細胞實驗、動物模型及臨床研究數據，證實了洛塞那肽的骨保護潛力，主要體現在以下幾個方面：

• 促進成骨細胞的分化和成熟

• 通過HMGB-1/RAGE/TLR4信號通路抑制破骨細胞形成

• 降低炎癥標志物，改善股骨微結構

• 改善骨轉換，減少骨吸收，直接促進骨形成

GLP-1RA對骨代謝的影響與糖尿病分層和體重減輕程度有關，使用低維持劑量可以維持骨獲益。該研究中，GLP-1RA沒有加重T2DM患者的骨丟失，可能與以下原因有關：

• GLP-1RA直接促進成骨細胞活性并抑制破骨細胞生成；

• 減少晚期糖基化終末產物（AGEs）積累，減少骨基質膠原的非酶糖基化，降低骨脆性；

• 通過多種途徑減少炎癥和氧化應激，改善骨吸收；

• 降糖益處部分抵消了與體重減輕相關的骨丟失。

在現有的GLP-1RA中，洛塞那肽對體重的干預作用適中。該研究中患者的平均基線體重指數（BMI）為26.0 kg/m2，處于超重范圍但未達到肥胖標準。試驗結束時，BMI降至約25 kg/m2，表明體重下降有限。這可能是洛塞那肽維持骨獲益的一個原因。

總之，研究表明洛塞那肽可通過調控HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB信號通路，在促進骨形成的同時抑制骨吸收，對T2DM合并骨質疏松患者具有綜合的骨保護潛力。該研究首次在成骨細胞和破骨細胞水平上驗證了GLP-1RA骨保護作用的機制，并填補了洛塞那肽在骨代謝領域的研究空白。未來將開展多中心、大樣本、長期隨訪的隊列研究，以評估洛塞那肽對T2DM患者骨折風險的影響。

專家簡介

張莉芝 教授

• 醫學博士 主任醫師 碩導

• 上海市第一人民醫院嘉定醫院內分泌科執行副主任

• 江西省整合醫學學會內分泌與糖尿病學分會第2屆常委

• 上海市糖尿病康復專業協會委員

• 上海市中西醫結合學會第4屆內分泌專委會委員

• 上海市中西醫結合學會第3屆骨質疏松專委會委員

• 上海市嘉定區內分泌學分會委員

• 主持參與課題多項，發表論文數篇

參考文獻：

[1].Murray CE, Coleman CM. Impact of Diabetes Mellitus on Bone Health. Int J Mol Sci. 2019 Sep 30;20(19):4873.

[2].Lizhi Zhang,Jingjing Hu,Chunxiao Huang,et al. Effects of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist PEG-Loxe on diabetic osteoporosis: a mechanistic study. Molecular Metabolism. Available online 1 June 2026, 102390. In Press.https://doi.org/10.1016/j.molmet.2026.102390

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”