五成肥胖患者共病脂肪肝？新一代偏向型 GLP-1RA 「破解」肥胖-MASLD的惡性循環(huán)

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審核專家：海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭龍軼教授

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）是全世界最常見的慢性肝病，影響著全球約 30%至 40% 的成年人口[1]。其中，在超重/肥胖人群中，MASLD 的患病率高達(dá)約 51.7%[1]。

圖 1 超重/肥胖人群 MASLD 患病率較高

預(yù)計(jì)到 2040 年，隨著全球肥胖和代謝綜合征的增加，MASLD 的患病率將超過55%[1,2]。

肥胖——MASLD 的主要「推手」

MASLD 最重要的臨床危險(xiǎn)因素就包括腹型超重/肥胖、胰島素抵抗以及糖尿病前期或 2 型糖尿病[2]。

肥胖在臨床中被視為 MASLD 的主要「推手」，系統(tǒng)性胰島素抵抗會(huì)觸發(fā)脂肪組織脂解，釋放大量游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，同時(shí)促進(jìn)肝臟的重新脂質(zhì)合成，導(dǎo)致肝臟脂肪堆積[2]。

此外，過量脂肪組織會(huì)大量釋放多種促炎細(xì)胞因子，并募集、激活脂肪組織內(nèi)免疫細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞），誘發(fā)全身慢性低度炎癥，進(jìn)而推動(dòng) MASLD 進(jìn)展[2]。

而甘油三酯、游離膽固醇、飽和脂肪酸、神經(jīng)酰胺等多種脂質(zhì)在肝臟蓄積，會(huì)誘發(fā)肝臟炎癥、細(xì)胞功能異常與肝細(xì)胞死亡，是 MASLD 進(jìn)展為代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[2]。這種代謝共病鏈條使得減重成為臨床管理 MASLD 的核心治療策略之一[2]。

減重成為 MASLD 的核心治療策略之一

《代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）管理臨床實(shí)踐指南》認(rèn)為減重對(duì)減少肝臟脂肪、改善肝臟炎癥、緩解肝臟纖維化具有一定意義及作用。

對(duì)于患有 MASLD 和超重的成年人[3]：

?體重減輕應(yīng)以持續(xù)減少>5% 為目標(biāo)，以減少肝臟脂肪[3]；

?減重7%～10% 有助于減少肝臟脂肪，改善肝臟炎癥[3]；

?減重 >10% 則有望改善纖維化[3]。

然而，臨床針對(duì)MASLD的治療手段較為有限，主要是生活方式干預(yù)（尤其是減重）[3]，已有研究提示部分降糖藥物對(duì)于 MASLD 有一定療效[3，4]。

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）在減重、降糖領(lǐng)域作用逐漸嶄露頭角。臨床研究顯示，GLP-1RA 不僅能夠有效減輕體重，還在改善肝臟脂肪含量、降低肝酶水平等方面展現(xiàn)出潛在獲益，這為 MASLD 的藥物干預(yù)提供了新的選擇方向[3,4]。其中，新一代偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽數(shù)據(jù)亮眼[4]。

埃諾格魯肽在結(jié)合 GLP-1 受體后，選擇性地優(yōu)先激活 G 蛋白并促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的生成，同時(shí)減少 β－抑制蛋白（β-arrestin）的募集[4]。由于 β-抑制蛋白是介導(dǎo)受體脫敏和內(nèi)化的關(guān)鍵分子，這種「信號(hào)偏向」能夠有助于提升臨床療效[5-7]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽與人 GLP-1 受體的結(jié)合親和力（Kd 值）是非偏向型藥物的 10 倍[7]。這一研究奠定了埃諾格魯肽 Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究展現(xiàn)出高比例減重、代謝綜合獲益療效的基礎(chǔ)[4]。

本文盤點(diǎn)新一代偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽的國人 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（SLIMMER 研究）數(shù)據(jù)，看看埃諾格魯肽除減重作用外，對(duì)患者的肝臟脂肪含量、肝酶水平以及體重綜合管理帶來了哪些臨床思路[4]？

新一代偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽
有望破解「肥胖-MASLD」的惡性循環(huán)

SLIMMER 研究為全國 36 中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照 Ⅲ 期試驗(yàn)，納入 664 名無糖尿病的中國超重/肥胖受試者，分埃諾格魯肽 1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg 每周皮下給藥組與安慰劑對(duì)照，全程 48 周治療 + 7 周安全隨訪。核心減重?cái)?shù)據(jù)如下[4]：

▌1-強(qiáng)效減重，48 周減重未達(dá)到平臺(tái)期，有望干預(yù)脂肪肝疾病進(jìn)程

48 周治療后，安慰劑組受試者平均體重較基線下降 0.3%；1.2 mg 組下降 9.9%，埃諾格魯肽1.8 mg 組下降 13.3%，埃諾格魯肽2.4 mg 組下降 15.4%，經(jīng)過安慰劑組矯正后為 15.1%，各組與安慰劑對(duì)比均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[4]。

圖 2 埃諾格魯肽治療48周內(nèi)體重持續(xù)減輕，未見平臺(tái)期

以 5% 體重下降作為改善肝臟脂肪沉積的基礎(chǔ)臨床閾值來看，埃諾格魯肽2.4 mg 組 93% 受試者達(dá)標(biāo)；更有 64% 受試者實(shí)現(xiàn)≥15% 減重。

同時(shí)埃諾格魯肽 1.8 mg、埃諾格魯肽2.4 mg組在 48 周全程體重仍持續(xù)下降，未進(jìn)入減重平穩(wěn)期，提示延長治療可進(jìn)一步提升減重幅度，持續(xù)減少肝臟脂肪供給，有望從發(fā)病機(jī)制層面干預(yù)肥胖誘導(dǎo)肝脂變性進(jìn)程[4]。

圖 3 埃諾格魯肽達(dá)到體重下降5%、10%、15%的比例

▌2-降低肝臟脂肪沉積，同步降低肝損傷標(biāo)志物

研究設(shè)置磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）亞組，評(píng)估合并脂肪肝患者療效，共納入基線肝脂肪含量≥8%的75 名受試者，觀察了40 周肝臟脂肪變化數(shù)據(jù)[4]：

• 肝脂肪相對(duì)基線降幅：埃諾格魯肽1.2 mg 組 - 30.3%、埃諾格魯肽1.8 mg 組 - 48.5%、埃諾格魯肽2.4 mg 組 - 53.1%，安慰劑僅 - 4.1%，各劑量相較安慰劑差異均具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；
  

• 肝酶同步改善：48 周時(shí)，埃諾格魯肽1.2/1.8/2.4 mg 組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT） 分別平均下降 11.26、13.51、13.56 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST ）同步顯著降低，緩解肝細(xì)胞炎癥損傷；

LSM，最小二乘均值
* P＜0.0001 vs 安慰劑
圖 4 埃諾格魯肽顯著降低肝臟脂肪含量

該結(jié)果證實(shí)埃諾格魯肽不僅減少肝臟脂肪堆積，還可改善肝細(xì)胞損傷，針對(duì)肥胖合并 MASLD 人群實(shí)現(xiàn)「減重 + 護(hù)肝」雙重臨床價(jià)值。

▌3-改善多重心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化整體代謝譜

除體重、肝臟外，研究的次要終點(diǎn)還證實(shí)其帶來多重代謝改善[4]：

• 腹型肥胖：埃諾格魯肽 2.4 mg 組受試者腰圍平均縮小 12.8 cm；
  

• 血壓血脂：埃諾格魯肽 2.4 mg 組受試者收縮壓平均降低 6.69 mmHg，甘油三酯下降 24.8%、HDL-C 升高 16.4%，脂譜全面正向調(diào)節(jié)；

• 糖代謝：埃諾格魯肽 2.4 mg 組受試者的空腹血糖、HbA1c、HOMA-IR 顯著下降，胰島素抵抗大幅緩解，間接減輕脂肪肝進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素。

LSM，最小二乘均值；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇
圖 5 埃諾格魯肽可改善患者的多項(xiàng)代謝指標(biāo)

▌4-胃腸道不良反應(yīng)多為輕中度且短暫，提升長期依從

在安全性方面，埃諾格魯肽整體耐受性良好，不良反應(yīng)以輕中度一過性胃腸道反應(yīng)為主，且發(fā)生率隨時(shí)間推移而下降，為臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的保障[4]。

發(fā)生率 ≥5% 的常見不良反應(yīng)為腹瀉、食欲下降、惡心、嘔吐，均為輕中度，主要發(fā)生在劑量滴定期，隨劑量穩(wěn)定后逐漸減輕[4]。

腹瀉、惡心、嘔吐這類胃腸道不良事件的中位持續(xù)時(shí)間也較短，與安慰劑組相似[4]。

表1 胃腸道不良事件的中位持續(xù)時(shí)間[4]

此外，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較低，在499名使用埃諾格魯肽的參與者中，因胃腸道AE導(dǎo)致治療中斷的比例僅 0.6%。 研究期間無因埃諾格魯肽導(dǎo)致的胰腺炎、甲狀腺髓樣癌，無嚴(yán)重膽囊相關(guān)疾病發(fā)生[4]。

總結(jié)

綜上，肥胖是MASLD的主要推手之一，減重是明確的 MASLD 核心干預(yù)手段之一，臨床亟需兼具多重代謝獲益的藥物方案填補(bǔ)治療缺口。

國人 Ⅲ 期 SLIMMER 研究循證證實(shí)，偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽可劑量依賴性強(qiáng)效減重、大幅降低肝臟脂肪與肝酶[4]，有望干預(yù)肥胖驅(qū)動(dòng)的肝臟脂肪變性進(jìn)程。

埃諾格魯肽同步改善血脂、血壓等多重代謝指標(biāo)，安全性良好[4]，為肥胖合并 MASLD 合并多代謝紊亂患者提供一體化全新臨床管理選擇。

審核專家

鄭龍軼

• 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師
  

• 醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)青年委員
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松分會(huì)委員
  

• 中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會(huì)青年委員
  

• 發(fā)表相關(guān)專業(yè)論文、SCI論文20余篇；
  

• 承擔(dān)并參與國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金青年基金等科研基金8項(xiàng)，獲得專利1項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

1.Duntas L H, Polyzos S A, Gottwald-Hostalek U, et al. Repurposing levothyroxine for managing metabolic dysfunctionassociated steatotic liver disease[J]. Endocrine, 2025.

2.Tilg H, Petta S, Stefan N, et al. Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease in Adults: A Review[J]. JAMA, 2025, published online Nov 10.

3.余靜雯,胡天赤,周藝,等. 代謝相關(guān)脂肪性肝病管理臨床實(shí)踐指南：要點(diǎn)與評(píng)述.中華糖尿病雜志,2024，16(11) : 1163-1170.

4.Ji L N, Gao L L, Xue H B, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial [J]. Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025.

5.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

6.Jones B, McGlone ER, Fang Z, et al. Genetic and biased agonist-mediated reductions in β-arrestin recruitment prolong cAMP signaling at glucagon family receptors. J Biol Chem. 2021;296:100133.

7.Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.

埃諾格魯肽注射液說明書

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到期日：2028-7-3

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