重磅綜述！中國醫科大學劉明妍/魏敏杰、沈陽醫學院附屬第二醫院吳際團隊系統闡述蛋白質乳酸化：分子機制、生物學意義及臨床意義

近日，中國醫科大學劉明妍/魏敏杰、沈陽醫學院附屬第二醫院吳際團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）發表了一篇題為“Protein lactylation in health and diseases: molecular mechanisms, biological significance, and clinical implications”的重磅綜述文章：系統梳理了乳酸化這一新型蛋白質翻譯后修飾從基礎發現到臨床應用的全景圖譜，揭示了其在癌癥、神經精神疾病、心血管疾病、免疫炎癥及代謝紊亂等多種疾病中的核心調控作用，并展望了其作為診斷生物標志物和治療靶點的巨大潛力。

蛋白質乳酸化的分子機制、歷史發展及檢測流程

從“代謝廢物”到“表觀遺傳密碼”

長期以來，乳酸被視為缺氧條件下的代謝副產物，甚至被認為是“無用廢物”。然而，2019年研究者首次在組蛋白上發現賴氨酸乳酸化修飾，徹底改寫了這一認知：乳酸不再僅僅是能量代謝的終點，而是作為一種關鍵的信號分子，通過乳酸化修飾直接參與基因表達調控。

文章指出，乳酸化可分為兩類：一類是以乳酸為供體、依賴特定酶的酶促L-乳酸化；另一類則是源自乙二醛酶II底物的非酶促D-乳酸化。這一發現極大地拓展了乳酸化修飾的調控維度。

核心作用：精密的調控網絡

乳酸化的多維度分子生物學功能

乳酸化并非隨機發生，而是受到一套精密酶系統的調控：

• 書寫器：包括p300/CBP、GCN5、Tip60等組蛋白乙酰轉移酶家族成員，以及新近發現的AARS1/2氨基酸-tRNA合成酶家族，它們負責將乳酰基團添加到蛋白質的賴氨酸殘基上。

• 閱讀器：目前僅鑒定出Brg1和DPF2兩種蛋白，能特異性識別并結合乳酸化位點。

• 擦除器：幾乎所有的I類和III類組蛋白去乙酰化酶均具有去除乳酸化修飾的功能。

此外，ACSS2和GTPSCS被確認為乳酰輔酶A合成酶，負責將乳酸轉化為乳酰輔酶A，為乳酸化提供直接供體。

多維度生物學功能：不止于基因轉錄

乳酸化對細胞功能的調控遠超出傳統認知。文章詳細闡述了其在以下方面的分子機制：基因轉錄激活：組蛋白乳酸化可直接增強染色質可及性，促進下游基因表達；蛋白質穩定性：乳酸化通常通過抑制泛素化降解來穩定蛋白；酶活性調節：既可增強也可抑制代謝相關酶的活性；蛋白質相互作用與亞細胞定位：影響蛋白在細胞核、線粒體、細胞質之間的轉運，甚至促進外泌體分泌；與其他修飾的交互：與甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化形成復雜的調控網絡；RNA修飾與基因組穩定性：調控RNA剪接、m6A/m5C甲基化，并參與DNA損傷修復和細胞周期調控；相分離調控：影響p53、cGAS等蛋白的液-液相分離行為。

生理功能：從胚胎發育到神經再生

乳酸化在生理過程中的參與

在正常生理過程中，乳酸化發揮著不可或缺的作用：體細胞重編程：H3K18la通過激活多能性基因促進誘導多能干細胞的重編程效率；胚胎發育：在卵母細胞成熟、受精、合子基因組激活及著床各階段均有組蛋白乳酸化的參與；神經發育：H3K18la和H4K12la分別促進神經元分化和神經干細胞增殖；耳蝸發育：H3K9la通過激活Sox家族轉錄因子支持毛細胞再生。

疾病中的雙刃劍：既是推手也是救星

乳酸化在多層面細胞過程相關的癌癥發生與發展中的作用

• 癌癥：乳酸化在多種癌癥中扮演復雜角色。一方面，它通過免疫重塑、代謝重編程、程序性死亡調控、表觀遺傳重連、干性維持、侵襲轉移等機制推動腫瘤進展。

• 神經精神疾病：在阿爾茨海默病中，APP乳酸化可改善病理和認知功能；而tau蛋白乳酸化則影響鐵代謝和鐵死亡通路。腦缺血再灌注損傷中，HMGB1乳酸化介導神經元焦亡。值得注意的是，運動誘導的乳酸化可緩解焦慮行為。

• 心血管疾病：乳酸化在動脈粥樣硬化、心肌梗死、血管鈣化等疾病中呈現差異化作用。

• 其他疾病：在免疫炎癥性疾病、代謝性疾病、眼科疾病以及肝腎肺纖維化中，乳酸化均被發現是關鍵調控節點。

乳酸化在神經系統疾病中的作用

乳酸化在心血管疾病中的作用

乳酸化在眼科疾病中的作用

乳酸化在免疫炎癥性疾病及代謝功能障礙中的作用

乳酸化在其他疾病中的作用

臨床轉化與未來展望

人體內已發現的乳酸化改變

文章著重強調了乳酸化在生物標志物、靶向治療策略方面的臨床潛力。隨著多組學技術的發展，以及基因編輯和人工智能技術的融合，乳酸化網絡的全面解析將成為可能。乳酸化作為連接細胞代謝與表觀遺傳調控的橋梁，正在重新定義我們對疾病發生發展的理解。從基礎研究到臨床轉化，這一領域正處于爆發式增長的前夜，有望為癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病等重大疾病的診斷和治療帶來革命性突破。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02757-7

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 5月份熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06