小核酸肝外遞送新浪潮！藥明康德一體化平臺助力客戶這類偶聯(lián)藥物開發(fā)

編者按：

• 肝外遞送正成為寡核苷酸藥物開發(fā)領(lǐng)域的新趨勢，有望將這類療法拓展至更廣泛的疾病領(lǐng)域。脂質(zhì)偶聯(lián)作為實現(xiàn)這一路徑的關(guān)鍵技術(shù)，正處于產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵階段。然而，這類偶聯(lián)藥物在從實驗室走向臨床，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

• 藥明康德憑借多年在化學領(lǐng)域的深厚積累，在寡核苷酸技術(shù)興起初期即進行能力布局，并逐步搭建了專注于寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES平臺，為復雜偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

• 在寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，WuXi TIDES團隊全面掌握多種偶聯(lián)位點與修飾技術(shù)，針對siRNA、ASO等不同類型開發(fā)出超過20種可供偶聯(lián)的脂質(zhì)類型，并在酰胺偶聯(lián)、點擊化學等多種偶聯(lián)技術(shù)上積累了豐富實操經(jīng)驗。公開數(shù)據(jù)顯示，僅2025年，平臺已合成并交付超過7000個寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)化合物。

過去十年，寡核苷酸藥物的成功高度集中在肝臟適應癥。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)技術(shù)實現(xiàn)了對肝細胞的高效靶向遞送，推動了多款寡核苷酸療法的獲批上市。而當治療靶點轉(zhuǎn)向肌肉、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、脂肪等組織時，如何實現(xiàn)寡核苷酸的肝外遞送，已成為該領(lǐng)域新的挑戰(zhàn)。

目前，寡核苷酸肝外遞送的研究圍繞多種技術(shù)路線展開，寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物（oligonucleotide-lipid conjugate）則是近年來受到廣泛關(guān)注的新興方向之一。通過選用具有不同化學結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)分子與寡核苷酸偶聯(lián)，可調(diào)控其在血液中的蛋白結(jié)合特性，從而實現(xiàn)肝外組織的靶向遞送。

行業(yè)對于肝外遞送的需求愈發(fā)迫切，不斷推動寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物從學術(shù)探索走向臨床轉(zhuǎn)化。近一年來，多款寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物在研管線也披露了新的進展，顯示這一領(lǐng)域的應用潛力。例如，在CNS遞送方向，Alnylam公司在研的mivelsiran（ALN-APP）是一款C16（棕櫚酸）偶聯(lián)siRNA，靶向淀粉樣前體蛋白（APP）mRNA。該產(chǎn)品采用鞘內(nèi)注射給藥，盡管其遞送主要依賴腦脊液（CSF）途徑，但脂質(zhì)偶聯(lián)有助于改善siRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的組織分布與細胞攝取。在1期臨床試驗中，每6個月注射一次該產(chǎn)品持續(xù)降低受試者腦脊液中的APP蛋白水平，在12個月時可將蛋白水平平均降低73.3%。該公司的另一款在研siRNA管線ALN-HTT02同樣采用C16偶聯(lián)，在臨床前動物模型中可使廣泛腦區(qū)的HTT蛋白水平降低80%至90%，顯示出其在亨廷頓舞蹈病中的開發(fā)潛力。這些進展證明了脂質(zhì)偶聯(lián)siRNA有可能在CNS中實現(xiàn)更廣泛的組織分布，而不僅局限于局部暴露。

再比如，Arrowhead Pharmaceuticals開發(fā)的ARO-ALK7代表了另一類探索路徑。該產(chǎn)品是一種siRNA-雙脂質(zhì)偶聯(lián)藥物，在siRNA正義鏈的3'和5'端分別連接脂質(zhì)基團，以增強脂肪組織遞送。其設計機制則在于沉默脂肪細胞中ACVR1C基因表達，以減少激活素受體樣激酶7（ALK7）的生成。今年1月公布的臨床1/2a期研究結(jié)果顯示，在第8周時，200 mg劑量的ARO-ALK7可實現(xiàn)脂肪組織ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%。

脂質(zhì)偶聯(lián)：寡核苷酸遞送領(lǐng)域的重要“拓荒者”

在寡核苷酸藥物遞送發(fā)展史中，GalNAc偶聯(lián)雖是當下的主流平臺，但真正率先打開“共價化學偶聯(lián)遞送”這扇門的，正是脂質(zhì)偶聯(lián)。它不僅在時間上更早，更在技術(shù)路徑上為此后的遞送策略提供了原型。

早在2000年前后，有科學家就已將膽固醇共價連接至反義寡核苷酸（ASO），通過靜脈注射在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)了肝臟靶基因的沉默。這一系列工作雖然主要聚焦于肝臟，但實現(xiàn)了在動物體內(nèi)證明了“共價脂質(zhì)-ASO偶聯(lián)物可系統(tǒng)給藥并發(fā)揮基因沉默活性”。

2004年，發(fā)表于《自然》（Nature）上的一項研究進一步將脂質(zhì)偶聯(lián)推至聚光燈下。研究者將膽固醇連接至siRNA，通過靜脈注射在小鼠肝臟中實現(xiàn)APOB基因沉默，血清ApoB蛋白水平下降約40%。這一研究被公認為寡核苷酸藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要里程碑。它打破了此前“siRNA必須依賴病毒載體或納米包裹才能實現(xiàn)系統(tǒng)遞送”的認知壁壘，證明單分子偶聯(lián)物即可獨立完成遞送。同時，該項研究也驗證了共價偶聯(lián)的可行性，為行業(yè)提供了可供迭代的設計原型。隨后，GalNAc偶聯(lián)沿用了這一技術(shù)路徑，只是將配體由脂質(zhì)換為N-乙酰半乳糖胺，受體由低密度脂蛋白受體（LDLR）換為去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）。

在上述研究中，膽固醇-siRNA/ASO偶聯(lián)物發(fā)揮作用的部位依然是肝臟。隨后數(shù)年間，研究者持續(xù)在探索這類偶聯(lián)物向肝外拓展。

多項研究陸續(xù)提供了重要思路。比如，2019年，發(fā)表于Nucleic Acids Research的一項系統(tǒng)研究比較了15種不同脂質(zhì)偶聯(lián)siRNA的體內(nèi)行為。該研究發(fā)現(xiàn)，隨著脂質(zhì)分子的不同，siRNA與LDL、高密度脂蛋白（HDL）及白蛋白等血漿蛋白的結(jié)合偏好發(fā)生顯著改變，進而影響其在不同組織的分布偏好，比如腸道、脂肪、腎臟等。這給研究者帶來了新啟發(fā)：通過對脂質(zhì)偶聯(lián)寡核苷酸藥物的理性設計，可以調(diào)控其組織分布，使其“去到該去的地方”。

同年，該期刊的另一項研究將焦點對準肌肉遞送：將ASO與鏈長C16至C22的脂肪酸連接，可顯著增強與白蛋白的結(jié)合，使ASO在小鼠肌肉中的沉默活性提升3至7倍。這一研究系統(tǒng)闡明了“鏈長-白蛋白結(jié)合-肌肉活性”之間的量化關(guān)系，同樣為后續(xù)理性優(yōu)化提供了框架。

“去到該去的地方”：寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物的理性設計

隨著研究的深入，產(chǎn)業(yè)界發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整脂質(zhì)的物理化學性質(zhì)——包括疏水性、鏈長、飽和度及頭基類型等，可以引導寡核苷酸分子選擇性分布于不同器官，如肝、腎、腦、肌肉等等，從而突破寡核苷酸天然聚集于肝臟的局限，實現(xiàn)肝外組織的遞送。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者開始系統(tǒng)探索脂質(zhì)偶聯(lián)的設計，比如通過調(diào)整脂肪酸的碳鏈長度和不飽和度，可以改變偶聯(lián)物與血漿蛋白的結(jié)合親和力，進而調(diào)控組織分布偏好；再如頭基修飾——例如引入磷酸膽堿等極性頭基，可改變偶聯(lián)物的親疏水平衡，從而影響其與不同血漿蛋白的相互作用譜；通過多價設計如構(gòu)建二聚體或三聚體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，可顯著延長偶聯(lián)物的循環(huán)半衰期并拓寬組織暴露范圍。再如在siRNA正義鏈的3'和5'端同時連接脂質(zhì)基團，形成“雙脂質(zhì)”結(jié)構(gòu)，以增強脂肪等特定組織的攝取效率，等等。

由于單一遞送工具的局限性，產(chǎn)業(yè)界也開始探索聯(lián)合技術(shù)路線。比如，一個重要方向是將脂質(zhì)偶聯(lián)與抗體或肽段結(jié)合，利用抗體的高特異性識別能力，彌補脂質(zhì)偶聯(lián)本身選擇性不足的短板。

一體化CRDMO平臺助力寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物研發(fā)

盡管寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物的概念較早得到驗證，但目前相關(guān)管線大多處于早期研發(fā)階段。與此同時，肝臟遞送領(lǐng)域已出現(xiàn)發(fā)展相對更成熟的遞送體系，而肝外遞送——尤其是肌肉、脂肪與中樞神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化目前仍處于早期階段，合適的受體、細胞攝取機制以及內(nèi)吞后轉(zhuǎn)運路徑等遞送生物學仍在探索之中。值得關(guān)注的是，肝外遞送領(lǐng)域正是脂質(zhì)偶聯(lián)策略有望發(fā)揮潛力之處。

寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物本身的開發(fā)也仍面臨多方面挑戰(zhàn)。一個核心的挑戰(zhàn)在于工藝開發(fā)——脂質(zhì)基團通常具有較強疏水性，而寡核苷酸則呈高度親水特征，兩者在理化性質(zhì)上的顯著差異，使得這類偶聯(lián)物在化學設計、合成純化、分析表征、制劑開發(fā)等環(huán)節(jié)均面臨相應的技術(shù)挑戰(zhàn)。

此外，該領(lǐng)域的研發(fā)還涉及小分子、寡核苷酸、偶聯(lián)化學等多領(lǐng)域的技術(shù)能力，對技術(shù)深度、跨學科能力，以及全鏈條整合能力要求高。此外，核酸藥物在雜質(zhì)控制與遺傳毒性評估等方面面臨更嚴格的監(jiān)管，對質(zhì)量管控提出更高要求。

面對上述產(chǎn)業(yè)挑戰(zhàn)，藥明康德通過一體化、端到端的CRDMO平臺，助力全球客戶加速這類新型寡核苷酸偶聯(lián)藥物的開發(fā)。

多年來，藥明康德在化學領(lǐng)域持續(xù)深耕，為解決偶聯(lián)化學的復雜性奠定了堅實基礎(chǔ)。在寡核苷酸浪潮興起初期，公司就開始進行能力布局，逐步搭建起專注于寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES平臺。通過建立全面的能力，該平臺能夠為復雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一體化解決方案。

針對寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)藥物這一細分領(lǐng)域，團隊同樣在技術(shù)興起之初便積極投入，通過持續(xù)的項目經(jīng)驗積累，已形成了成熟的技術(shù)體系和復雜問題解決能力。

公開數(shù)據(jù)顯示，僅在2025年，WuXi TIDES就合成并交付了超過7000個寡核苷酸脂質(zhì)偶聯(lián)化合物。這背后是團隊對多種偶聯(lián)位點（如寡核苷酸鏈的3′端和5′端）以及各類修飾（包括核苷酸的堿基、糖骨架和磷骨架）的全面掌握。針對siRNA、雙靶點siRNA、ASO等不同類型的脂質(zhì)偶聯(lián)，平臺已開發(fā)出超過20種可供偶聯(lián)的脂質(zhì)類型。

在工藝開發(fā)層面，WuXi TIDES平臺對酰胺偶聯(lián)、酰胺縮合、點擊化學、氧化磷酰胺化等多種偶聯(lián)技術(shù)均積累了豐富的實操經(jīng)驗。此外，公司的原料藥及制劑基地空間距離近，且遵守統(tǒng)一的質(zhì)量體系，也為高質(zhì)量、快速交付項目奠定了重要基礎(chǔ)。

隨著遞送生物學、偶聯(lián)化學與脂質(zhì)工程的持續(xù)進步，脂質(zhì)偶聯(lián)有望成為寡核苷酸療法向肝外組織遞送的主要工具之一，并成為連接RNA藥物與更多復雜疾病的重要橋梁。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德也將依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續(xù)支持全球合作伙伴加速寡核苷酸等各類創(chuàng)新療法研發(fā)進程，致力于將更多突破性治療方案帶給患者。

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