口服司美格魯肽獲歐盟批準；FDA批準默沙東口服大環肽PCSK9抑制劑…… | TIDES周報

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。歐盟委員會批準Wegovy口服片用于體重管理，使其成為歐盟首個獲批用于該適應癥的口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。美國FDA批準默沙東的口服大環肽藥物Lipfendra（enlicitide），用于降低成人高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），使其成為首款獲FDA批準的口服PCSK9抑制劑。渤健（Biogen）公布tau靶向反義寡核苷酸（ASO）療法diranersen治療早期阿爾茨海默病的2期臨床研究詳細數據。本文將節選其中部分重要進展作簡單介紹，僅供讀者參閱。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德為全球合作伙伴開發寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯物，提供高效、靈活和高質量解決方案。藥明康德生物分析部（BAS）已建立面向寡核苷酸藥物的多平臺生物分析能力，覆蓋藥代動力學、免疫原性，以及藥效／生物標志物分析。

Wegovy口服片（司美格魯肽）：獲歐盟委員會批準用于體重管理

諾和諾德（Novo Nordisk）宣布，歐盟委員會已批準Wegovy口服片，即每日一次的口服司美格魯肽（semaglutide）25 mg片劑，用于配合低熱量飲食和增加身體活動，幫助肥胖成人，或伴有至少一種體重相關合并癥的超重成人進行體重管理。新聞稿指出，此次批準使Wegovy口服片成為歐盟首個獲批用于體重管理的口服GLP-1受體激動劑。

此次批準主要基于3期OASIS臨床開發項目的數據。其中，3b期OASIS 4研究共納入307例肥胖或伴有至少一種體重相關合并癥的超重成人，比較每日一次口服司美格魯肽與安慰劑的療效和安全性。治療64周后，在假設所有受試者均堅持接受治療的估算框架下，口服司美格魯肽組患者的平均體重下降約17%，安慰劑組下降約3%；約三分之一接受口服司美格魯肽治療的患者體重下降至少20%。口服司美格魯肽的安全性和耐受性與既往注射用司美格魯肽的已知特征一致，因不良事件停止治療的患者比例分別為6.9%和5.9%。

同日，歐盟委員會還批準了Wegovy 7.2 mg高劑量注射劑的單劑量注射筆，用于肥胖成人患者。諾和諾德表示，計劃于2026年下半年在更多國家推出Wegovy口服片。

Lipfendra（enlicitide）：獲美國FDA批準上市

默沙東宣布，美國FDA已批準Lipfendra（enlicitide）片劑，作為飲食控制和運動的輔助療法，用于降低成人高膽固醇血癥患者的LDL-C，其中包括雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者。Enlicitide是一款每日一次口服的大環肽藥物，也是首款獲FDA批準的口服PCSK9抑制劑。此前獲批的PCSK9靶向療法均需通過注射給藥。

此次批準主要基于3期CORALreef Lipids和CORALreef HeFH研究的結果。兩項隨機、雙盲、安慰劑對照研究共納入3207例正在接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的成人高膽固醇血癥患者。在第24周時，CORALreef Lipids研究中enlicitide組患者的LDL-C水平相較安慰劑組降低56%；在CORALreef HeFH研究中，安慰劑校正后的LDL-C降幅為59%。Enlicitide治療還降低了非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B等與動脈粥樣硬化性心血管疾病風險相關的指標。

Diranersen：公布阿爾茨海默病2期臨床研究詳細數據

渤健（Biogen）在2026年阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC 2026）上公布了在研反義寡核苷酸療法diranersen治療早期阿爾茨海默病患者的2期CELIA研究詳細結果。Diranersen通過靶向微管相關蛋白tau（MAPT）mRNA，減少所有tau蛋白亞型的生成，從而降低細胞內和細胞外的tau蛋白水平。基于1b期和2期研究積累的臨床及生物標志物證據，Biogen計劃推動diranersen進入確證性3期臨床開發。

研究結果顯示，在治療18個月時，每6個月鞘內注射一次60 mg diranersen的患者表現出最明顯的臨床獲益信號。與安慰劑組相比，該劑量組患者基于臨床癡呆評定量表箱總分（CDR-SB）評估的臨床衰退減緩0.54分，相當于臨床衰退減緩26%；基于阿爾茨海默病評定量表認知分量表13項版（ADAS-Cog13）和簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評估的認知衰退分別減緩42%和50%。此外，基于改良版綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS）和阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）評估的疾病進展分別減緩30%和23%。

在生物標志物方面，各diranersen劑量組患者的腦脊液總tau蛋白水平較基線平均下降50%～65%。在包含131例患者的tau PET成像亞組中，所有劑量組在接受評估的多個腦區均觀察到tau病理負荷下降。不過，CELIA研究的主要終點是評估diranersen在第18個月時對CDR-SB評分影響的劑量反應關系，由于更高劑量未帶來更大的臨床獲益，研究未達到主要終點。各劑量組在評估日常生活能力的ADCS-ADL-MCI量表上也未與安慰劑組出現分離。安全性方面，diranersen總體耐受性良好，最常見的不良事件包括與操作相關疼痛、腰椎穿刺后綜合征和意識模糊狀態，多數不良事件為輕度或中度。

Mivelsiran、ALN-5288：阿爾茨海默病siRNA管線取得系列進展

Alnylam Pharmaceuticals公司在AAIC 2026上公布了其神經科學siRNA管線的多項進展。公司已啟動mivelsiran治療唐氏綜合征相關阿爾茨海默病患者的全球2期APPlauDS研究。該研究計劃在全球約30個研究中心招募處于阿爾茨海默病早期階段的唐氏綜合征患者，評估降低淀粉樣前體蛋白（APP）表達能否減少淀粉樣蛋白積累并延緩疾病進展。

Mivelsiran是一款靶向APPmRNA的在研siRNA療法，正在開發用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病（CAA）。在早發型阿爾茨海默病患者中開展的1期研究更新分析顯示，部分患者接受mivelsiran治療的時間已達到30個月。在最高劑量組中，腦脊液可溶性淀粉樣前體蛋白β（sAPPβ）和Aβ42相較基線的平均最大降幅分別達到89.9%和70.2%。對單次及多次給藥數據的分析未顯示mivelsiran增加淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）事件風險的證據，研究中未發生被判定與研究藥物相關的嚴重或重度不良事件。

此外，mivelsiran治療CAA患者的2期cAPPricorn-1研究已經完成入組。該研究的主要終點是通過磁共振成像評估新發腦葉微出血的發生率，初步結果預計于2028年公布。Alnylam還介紹了與再生元（Regeneron Pharmaceuticals）合作開發的tau靶向siRNA療法ALN-5288的臨床前數據，以及正在進行的首次人體1期研究的設計。ALN-5288通過靶向MAPTmRNA抑制tau蛋白生成，其1期研究已于2025年第四季度啟動，將評估鞘內給藥后藥物的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學特征。

RAG-17：首次1期臨床試驗結果發表于《自然·醫學》

中美瑞康（Ractigen Therapeutics）公司宣布，靶向超氧化物歧化酶1（SOD1）的在研siRNA療法RAG-17的臨床前研究及首次人體1期臨床結果發表于《自然·醫學》。RAG-17基于中美瑞康的智能化學輔助遞送（SCAD）平臺開發，可特異性靶向SOD1 mRNA。RAG-17旨在強效且持久地減少中樞神經系統內有毒性的突變型SOD1蛋白的表達，并有望降低患者進行鞘內注射給藥的頻率。

這項由研究者發起的開放標簽、劑量遞增臨床試驗，評估了6名攜帶致病性或可能致病性SOD1變異的肌萎縮側索硬化癥（ALS）患者接受多次鞘內注射RAG-17的安全性、耐受性、藥代動力學及藥效學特征。RAG-17達到主要安全性終點。藥物整體耐受性良好，截至數據截止日，未報告任何嚴重不良事件（SAE），患者也均未需要使用有創機械通氣。治療伴發不良事件（TEAE）均為輕度至中度，呈一過性且可管理。

RAG-17治療后觀察到關鍵生物標志物持續下降。在隊列1中，患者腦脊液（CSF）中的SOD1蛋白在第240天時平均下降了69%；同時，作為神經軸突損傷關鍵標志物的血漿神經絲輕鏈蛋白（NfL）平均下降了62%，個別患者的最大降幅達到85%。

探索性的初步臨床數據顯示，部分患者的疾病進程趨于穩定或功能衰退放緩。值得注意的是，在整個研究隨訪期間，部分受試者的呼吸功能得到了維持甚至改善。

多平臺生物分析能力助力寡核苷酸藥物開發

寡核苷酸藥物相較于傳統小分子、生物大分子，存在高親水性、多電荷、易發生非特異性相互作用、易受內源性核酸干擾、降解代謝復雜等特點。且臨床生物分析需精準區分相似代謝產物、多維度平衡方法性能，同時還要額外評估核酸骨架、修飾與遞送系統等帶來的免疫相關風險。

針對這些挑戰，藥明康德生物分析部（BAS）已建立面向寡核苷酸藥物的多平臺生物分析能力，覆蓋藥代動力學、免疫原性，以及藥效／生物標志物分析。在藥代動力學表征方面，藥明康德BAS可根據寡核苷酸長度、修飾類型、分析對象、樣本基質，以及是否需要區分代謝物，選擇LC-MS/MS、LC-HRMS/LC-TOF-MS、LC-FLD、Hybrid ELISA/MSD、qPCR、RT-qPCR和ddPCR等方法。LC-MS/MS相關方法可提供較強的結構選擇性，支持母體藥物和代謝物分析，雜交和PCR相關方法則可為低豐度分析對象或序列特異性檢測提供高靈敏度方案。除藥代動力學外，藥明康德BAS還可基于分層策略支持免疫原性評估，并結合RT-qPCR/ddPCR、酶聯免疫分析、多因子檢測和高靈敏度蛋白檢測等平臺，支持基因表達調控、下游蛋白變化及相關生物標志物的綜合評估。

參考資料：

[1] Ractigen Therapeutics Announces Landmark Publication in Nature Medicine Highlighting Unprecedented Preclinical Efficacy and Positive First-in-Human Clinical Data for RAG-17 in SOD1-ALS. Retrieved July 15, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ractigen-therapeutics-announces-landmark-publication-in-nature-medicine-highlighting-unprecedented-preclinical-efficacy-and-positive-first-in-human-clinical-data-for-rag-17-in-sod1-als-302826429.html

[2] Ionis doses first participant in Phase 1-2 ASCEND study of ION337 in Dravet syndrome. Retrieved July 15, 2026, from https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-doses-first-participant-phase-1-2-ascend-study-ion337

[3] Ionis Partner Biogen Presents Phase 2 CELIA Data at AAIC Demonstrating Meaningful Clinical Outcomes and Robust Tau Reduction with Diranersen in Early Alzheimer’s Disease. Retrieved July 15, 2026, from https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-presents-phase-2-celia-data-aaic

[4] U.S. Food and Drug Administration Accepts BioMarin's Supplemental New Drug Application for Full Approval of VOXZOGO? (vosoritide) for Children With Achondroplasia. Retrieved July 15, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-accepts-biomarins-supplemental-new-drug-application-for-full-approval-of-voxzogo-vosoritide-for-children-with-achondroplasia-302823072.html

[5] Alnylam Highlights Progress with Neuroscience Programs at AAIC 2026, Showcasing Potential of RNAi in Neurological Disease. Retrieved July 15, 2026, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=29966

[6] NextCure and Avere Therapeutics Announce Merger to Advance Once-Weekly Oral IL-23 Therapy. Retrieved July 15, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/14/3326655/0/en/nextcure-and-avere-therapeutics-announce-merger-to-advance-once-weekly-oral-il-23-therapy.html

[7] Novo Nordisk receives European Commission approval of Wegovy? pill as first oral GLP-1 for weight management in the EU; single, ready-to-use pen for higher dose 7.2 mg also approved. Retrieved July 15, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/15/3327953/0/en/novo-nordisk-receives-european-commission-approval-of-wegovy-pill-as-first-oral-glp-1-for-weight-management-in-the-eu-single-ready-to-use-pen-for-higher-dose-7-2-mg-also-approved.html

[8] Merck’s LIPFENDRA? (enlicitide) is the First and Only Once-Daily Oral PCSK9 Inhibitor Approved by the U.S. FDA to Reduce LDL-C in Adults with Hypercholesterolemia. Retrieved July 17, 2026, from https://www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-first-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/

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