阿爾茨海默病：降低“另一個(gè)”關(guān)鍵蛋白，能否延緩認(rèn)知下降？

編者按：提到阿爾茨海默病大腦中的異常蛋白，很多人首先想到的是β淀粉樣蛋白（Aβ）。事實(shí)上，Aβ沉積形成的斑塊與異常Tau蛋白聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，是阿爾茨海默病大腦中兩類經(jīng)典的病理特征。

長期以來，靶向Aβ一直是阿爾茨海默病新藥研發(fā)的重要方向。近年來，多款A(yù)β靶向療法相繼獲批，并在臨床研究中顯示出延緩部分早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知和功能下降的療效。相比之下，針對另一個(gè)關(guān)鍵病理蛋白——Tau的新藥開發(fā)，卻長期未能取得類似的臨床突破。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月14日，在2026年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上，渤健（Biogen）與Ionis Pharmaceuticals帶來了一個(gè)值得關(guān)注的新信號。Tau靶向反義寡核苷酸（ASO）diranersen的2期CELIA研究數(shù)據(jù)顯示，這款療法不僅顯著降低腦脊液中的Tau蛋白水平及腦內(nèi)Tau病理負(fù)荷，多項(xiàng)認(rèn)知和臨床指標(biāo)也觀察到積極信號。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，渤健計(jì)劃推進(jìn)diranersen進(jìn)入3期臨床開發(fā)。

降低Tau能否延緩認(rèn)知下降？這項(xiàng)研究為探索多年的Tau靶向藥物開發(fā)帶來新的希望，也讓人們再次思考：在Aβ之外，阿爾茨海默病新藥研發(fā)還能從哪里尋找突破？

Aβ之外，為什么研究者一直關(guān)注Tau？

Tau原本并不是大腦中的“壞蛋”。

在健康神經(jīng)元中，Tau蛋白與微管結(jié)合，幫助維持微管穩(wěn)定。微管就像神經(jīng)元內(nèi)部的“運(yùn)輸軌道”：細(xì)胞維持正常功能所需的物質(zhì)，需要沿著這些軌道在神經(jīng)元內(nèi)運(yùn)輸。

然而，在阿爾茨海默病大腦中，Tau蛋白會發(fā)生異常變化。它從微管上脫離，相互聚集，最終形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。隨著正常微管結(jié)構(gòu)受到破壞，神經(jīng)元內(nèi)部運(yùn)輸和通信逐漸失常，神經(jīng)元之間的連接逐漸丟失，神經(jīng)元最終走向死亡。

圖片來源：123RF

更值得關(guān)注的是，Tau病理與阿爾茨海默病患者的認(rèn)知變化密切相關(guān)。

隨著Tau正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等技術(shù)的發(fā)展，研究者已經(jīng)能夠在活體大腦中觀察Tau病理的分布。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Tau病理負(fù)荷及其在不同腦區(qū)的分布與后續(xù)認(rèn)知下降存在密切關(guān)聯(lián)。

然而Tau也是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)。

Tau主要存在于細(xì)胞內(nèi)，擁有不同亞型，并可能經(jīng)歷異常修飾、錯(cuò)誤折疊、聚集和病理擴(kuò)散等多個(gè)過程。問題隨之而來：究竟應(yīng)該靶向哪一種Tau？在疾病發(fā)展的哪個(gè)階段干預(yù)？應(yīng)該阻止Tau聚集，還是阻斷病理性Tau在神經(jīng)元之間傳播？

過去多年，研究者嘗試了多條路徑。一些在研療法希望利用抗體捕獲細(xì)胞外Tau，阻斷病理性Tau在神經(jīng)元之間傳播；另一些策略則瞄準(zhǔn)Tau聚集或異常修飾。然而，多項(xiàng)進(jìn)入臨床階段的Tau靶向療法并未獲得預(yù)期的臨床結(jié)果。

渤健與Ionis此次采用了另一種解題思路。

與其主要瞄準(zhǔn)已經(jīng)產(chǎn)生的部分Tau蛋白，不如將干預(yù)節(jié)點(diǎn)進(jìn)一步前移——直接減少Tau蛋白的產(chǎn)生。

Diranersen是一款A(yù)SO藥物，通過靶向編碼Tau蛋白的MAPTmRNA，減少Tau蛋白產(chǎn)生。這一機(jī)制旨在降低所有Tau亞型，并同時(shí)影響細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外Tau蛋白水平。

而名為CELIA的臨床試驗(yàn)開始為這一策略帶來新的線索。

Tau下降50%～65%，研究者還看到了什么？

50%～65%。

這是CELIA研究中接受diranersen治療的患者在18個(gè)月時(shí)，腦脊液總Tau水平相較基線的平均降幅。

而且，這種下降并不只出現(xiàn)在某一個(gè)劑量組。

渤健公布的數(shù)據(jù)顯示，CELIA研究所有diranersen劑量組均觀察到腦脊液總Tau平均下降50%～65%。此外，在納入131例患者的Tau PET成像亞組中，在所有研究劑量和所有接受評估的腦區(qū)中，均觀察到Tau病理負(fù)荷較基線下降。

▲Diranersen導(dǎo)致腦脊液和大腦中的Tau水平下降（圖片來源：參考資料[2]）

渤健的新聞稿指出，diranersen是首款在一項(xiàng)隨機(jī)對照2期臨床試驗(yàn)的所有研究劑量下，同時(shí)顯示腦脊液總Tau和PET評估腦內(nèi)Tau病理下降的Tau靶向療法。

但降低Tau水平，并不是這項(xiàng)研究真正想回答的終極問題。

患者的認(rèn)知下降減緩了嗎？

CELIA是一項(xiàng)全球性2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量探索研究，共納入416例早期阿爾茨海默病患者，包括阿爾茨海默病所致輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆患者。所有入組患者此前均未接受過抗Aβ治療。

研究評估了三種鞘內(nèi)給藥方案：60 mg每6個(gè)月一次、115 mg每6個(gè)月一次，以及115 mg每3個(gè)月一次，安慰劑對照期為18個(gè)月。

結(jié)果顯示，60 mg每6個(gè)月一次給藥組在18個(gè)月時(shí)觀察到令人鼓舞的臨床應(yīng)答：

• 與安慰劑相比，該組患者在臨床癡呆評定量表箱總分（CDR-SB）上的臨床下降減緩26%。

• 在阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知分量表13項(xiàng)（ADAS-Cog13）評價(jià)中，認(rèn)知下降減緩42%。

• 在簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評價(jià)中，認(rèn)知下降減緩50%。

▲Diranersen的60 mg每6個(gè)月一次給藥組在多個(gè)認(rèn)知和功能終點(diǎn)中獲得改善（圖片來源：參考資料[1]）

與此同時(shí)，改良綜合阿爾茨海默病評定量表（modified iADRS）和阿爾茨海默病綜合評分（ADCOMS）評價(jià)顯示，臨床下降分別減緩30%和23%。上述終點(diǎn)中，多數(shù)與安慰劑的差異達(dá)到名義統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。其他兩個(gè)研究劑量組也在多項(xiàng)預(yù)設(shè)臨床評價(jià)指標(biāo)上觀察到疾病進(jìn)展減緩信號。

然而，這項(xiàng)2期研究也留下需要后續(xù)研究回答的問題。

CELIA研究的主要終點(diǎn)是評估18個(gè)月時(shí)CDR-SB變化的劑量反應(yīng)關(guān)系，即更高劑量的diranersen是否能夠帶來更大的臨床獲益。研究沒有觀察到預(yù)設(shè)的劑量反應(yīng)關(guān)系，因此未達(dá)到主要終點(diǎn)。在評估日常功能的ADCS-ADL-MCI指標(biāo)上，各劑量組在18個(gè)月時(shí)也未顯示出與安慰劑的差異。

與此同時(shí)，CDR-SB結(jié)果在所有研究劑量下均顯示出有利于diranersen的趨勢，多項(xiàng)預(yù)設(shè)臨床終點(diǎn)觀察到積極信號。基于1b期和2期積累的數(shù)據(jù)，渤健計(jì)劃推進(jìn)diranersen進(jìn)入3期臨床開發(fā)。

未來的3期研究能否進(jìn)一步驗(yàn)證目前觀察到的臨床信號，仍有待后續(xù)研究回答。

從一種病理到多條路徑，阿爾茨海默病研發(fā)正在改變

近年來的臨床進(jìn)展已經(jīng)證明，靶向Aβ可以減緩部分早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降。Tau研究帶來的新信號，則進(jìn)一步提示：面對一種病理機(jī)制高度復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，研究者正在尋找更多改變疾病進(jìn)程的切入點(diǎn)。

未來的問題可能不再是“Aβ還是Tau”這樣的單選題。

Aβ和Tau病理、神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙及神經(jīng)退行性改變等多種機(jī)制和過程，在疾病不同階段可能共同構(gòu)成復(fù)雜的病理網(wǎng)絡(luò)。理解不同機(jī)制之間的關(guān)系，以及在什么時(shí)間、以什么方式進(jìn)行干預(yù)，正在成為阿爾茨海默病新藥研發(fā)的重要方向。

與此同時(shí)，藥物形式也在不斷拓展。

以單克隆抗體為代表的Aβ靶向療法已推動疾病修飾治療取得突破。Diranersen則代表另一種思路：利用ASO直接靶向MAPT mRNA，將干預(yù)節(jié)點(diǎn)推進(jìn)至蛋白產(chǎn)生環(huán)節(jié)。從已經(jīng)形成的病理蛋白到調(diào)控編碼蛋白的mRNA，新藥研發(fā)正在不斷重新定義“在哪里干預(yù)”。

圖片來源：123RF

而新的靶點(diǎn)和新的藥物形式，也讓中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)需要回答更多問題。

藥物能否到達(dá)CNS內(nèi)的作用部位？進(jìn)入CNS后如何分布？是否真正作用于預(yù)期靶點(diǎn)？疾病相關(guān)生物標(biāo)志物是否隨之改變？這些改變最終能否轉(zhuǎn)化為認(rèn)知、行為和神經(jīng)功能獲益？

對于CNS藥物研發(fā)而言，一個(gè)漂亮的數(shù)據(jù)點(diǎn)可能令人振奮；但真正推動候選藥物不斷向前的，往往是一條能夠?qū)⑺幬锉┞丁悬c(diǎn)作用、病理改變與功能獲益連接起來的轉(zhuǎn)化證據(jù)鏈。

一體化平臺助力CNS藥物開發(fā)

在CNS疾病藥物研發(fā)中，復(fù)雜的病理機(jī)制與血腦屏障等生物學(xué)挑戰(zhàn)，使得臨床前階段對模型預(yù)測性與轉(zhuǎn)化能力提出更高要求。藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）構(gòu)建了覆蓋藥效評估、安全性評價(jià)與轉(zhuǎn)化研究的一體化CNS藥物發(fā)現(xiàn)支持體系，可為全球合作伙伴提供從早期機(jī)制驗(yàn)證到候選分子推進(jìn)的系統(tǒng)性解決方案。平臺依托完善的體內(nèi)藥理學(xué)能力，建立了涵蓋神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病、ALS）、精神疾病、癲癇、多發(fā)性硬化及腦卒中等在內(nèi)的多維動物模型體系，并結(jié)合學(xué)習(xí)記憶、社會行為、成癮行為及疼痛相關(guān)功能學(xué)評價(jià)，實(shí)現(xiàn)對認(rèn)知與神經(jīng)功能的綜合分析。與此同時(shí)，WuXi Biology通過腦電圖監(jiān)測、受體占有率分析、生物標(biāo)志物檢測及PK/PD關(guān)聯(lián)研究，對療效、安全性及靶點(diǎn)作用進(jìn)行多終點(diǎn)整合評估，支持小分子、生物大分子及新型療法的開發(fā)。依托AAALAC認(rèn)證動物設(shè)施與標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)體系，平臺能夠?qū)⒓膊∧Ｐ蛿?shù)據(jù)與轉(zhuǎn)化科學(xué)緊密結(jié)合，提高臨床預(yù)測性與研發(fā)效率，幫助合作伙伴降低CNS項(xiàng)目早期風(fēng)險(xiǎn)，加速創(chuàng)新療法邁向臨床階段。

對于diranersen所代表的鞘內(nèi)給藥ASO，研發(fā)人員還需要回答另一組更加具體的問題。

藥物進(jìn)入腦脊液之后，去了哪里？在不同腦區(qū)和脊髓中如何分布？暴露能夠維持多久？不同化學(xué)修飾的ASO，又該如何實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確、靈敏的定量分析？

鞘內(nèi)給藥的ASO正成為突破血腦屏障限制的重要治療策略。然而，此類項(xiàng)目在研發(fā)過程中往往面臨腦脊液與腦組織樣本基質(zhì)復(fù)雜、給藥劑量低、分布研究要求高，以及生物分析方法開發(fā)難度大等挑戰(zhàn)。依托在寡核苷酸生物分析領(lǐng)域積累的經(jīng)驗(yàn)，藥明康德藥物代謝與動力學(xué)部（WuXi AppTec DMPK）已建立覆蓋ASO鞘內(nèi)給藥的綜合分析能力，可提供從方法開發(fā)、方法驗(yàn)證到臨床前樣本檢測與藥代動力學(xué)解析的一體化支持。平臺能夠針對腦脊液、血漿、脊髓及腦組織等多類型樣本，開展高靈敏度、強(qiáng)選擇性的定量分析，并結(jié)合雜交法、LC-MS/MS等多種技術(shù)路線，為不同化學(xué)修飾類型的ASO分子提供定制化解決方案。同時(shí)，平臺還可支持生物分布、暴露-效應(yīng)關(guān)系、安全性評價(jià)及跨物種轉(zhuǎn)化研究，幫助客戶更全面理解候選藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的遞送與作用特征。憑借綜合技術(shù)平臺與項(xiàng)目執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)，藥明康德DMPK持續(xù)助力全球合作伙伴加速推進(jìn)面向神經(jīng)退行性疾病、罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他CNS適應(yīng)癥的創(chuàng)新寡核苷酸療法開發(fā)。依托一體化賦能平臺，藥明康德可圍繞CNS創(chuàng)新療法的機(jī)制驗(yàn)證、藥效評價(jià)、生物分析和轉(zhuǎn)化研究提供系統(tǒng)性支持，幫助全球合作伙伴更早識別研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，更全面地理解候選藥物的作用特征，為候選分子推進(jìn)和后續(xù)臨床開發(fā)提供數(shù)據(jù)支持。

從Aβ到Tau，阿爾茨海默病研究正在不斷拓展人們對這種復(fù)雜疾病的理解。CELIA研究能否在后續(xù)3期開發(fā)中進(jìn)一步驗(yàn)證目前觀察到的臨床信號，仍有待未來研究回答。但每一次新的機(jī)制驗(yàn)證，都可能讓研究者距離真正理解阿爾茨海默病更近一步。找到針對“另一個(gè)”關(guān)鍵蛋白的有效干預(yù)方式或許只是起點(diǎn)；看清從靶點(diǎn)到患者獲益之間的每一步，才能讓更多科學(xué)發(fā)現(xiàn)有機(jī)會走向臨床。

參考資料：

[1] Questions linger over Biogen's tau drug for Alzheimer's, as low dose reports better results. Retrieved July 14, 2026, from https://endpoints.news/biogens-tau-drug-reports-mixed-alzheimers-results-as-low-dose-performs-better/

[2] BIOGEN AT AAIC 2026. Retrieved July 14, 2026, from https://investors.biogen.com/static-files/efc2d008-ea61-48c1-849c-919325c009a4

[3] Biogen Presents Phase 2 CELIA Data at AAIC Demonstrating Meaningful Clinical Outcomes and Robust Tau Reduction with Diranersen in Early Alzheimer’s Disease. Retrieved July 14, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/14/3326960/0/en/biogen-presents-phase-2-celia-data-at-aaic-demonstrating-meaningful-clinical-outcomes-and-robust-tau-reduction-with-diranersen-in-early-alzheimer-s-disease.html

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