首個國產(chǎn)腎素抑制劑嶄露頭角——司妥吉侖治療原發(fā)性高血壓Ⅲ期臨床研究解讀

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高血壓是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致心血管疾病、腦卒中及慢性腎病的主要可干預(yù)危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有13億成年人受高血壓困擾 [1] 。在中國，成年人高血壓患病率高達(dá)31.6%，但其控制率僅為12.9% [2] 。面對這一嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，基于高血壓的分級、分期和分型診治的策略，需要全方位，多系統(tǒng)尋求解決方案，其中尋找具備全新作用靶點(diǎn)、且安全有效的新型降壓藥物具有重要的臨床意義。

近期，由我國原研的國家1類創(chuàng)新藥直接腎素抑制劑（DRI）——司妥吉侖（SPH3127）治療輕中度原發(fā)性高血壓的全國多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究結(jié)果，正式在線發(fā)表于Drugs（《藥物學(xué)》，IF=14.4）。該研究的發(fā)表，不僅為原發(fā)性高血壓的臨床治療提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也填補(bǔ)了我國在直接腎素抑制劑研發(fā)領(lǐng)域的空白。為進(jìn)一步評估DRI類藥物的臨床應(yīng)用前景，本文將就對司妥吉侖藥理學(xué)機(jī)制及Ⅲ期臨床的核心關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

機(jī)制探索：

突破傳統(tǒng)RAAS阻斷的瓶頸

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在血壓和體液穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。當(dāng)前降壓藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）主要作用于RAAS通路的中下游。這種非完全的“下游阻斷”因負(fù)反饋機(jī)制導(dǎo)致血漿腎素活性（PRA）代償性升高 [3] 。

腎素作為RAAS級聯(lián)反應(yīng)的首個環(huán)節(jié)及關(guān)鍵限速酶，DRI能夠在級聯(lián)反應(yīng)的最上游實(shí)現(xiàn)徹底且持續(xù)的阻斷，從而避免腎素活性升高的弊端 [4] 。首個上市的口服DRI是阿利吉侖，其為肽模擬化合物，分子量大，而司妥吉侖作為全新一代的1類口服降壓新藥，與前者比較，采用非肽類的2-氨甲酰基嗎啉作為核心骨架，分子量更小 [5] ，腎素抑制活性和生物利用度更高 [6] 。此外，作為首代DRI，阿利吉侖在既往的臨床試驗(yàn)中被報(bào)告存在部分嚴(yán)重的不良反應(yīng) [4] 。相比之下，研究數(shù)據(jù)顯示，司妥吉侖具有更好的臨床安全性與耐受性潛力 [3] 。

研究設(shè)計(jì)：

兩階段設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床試驗(yàn) [3]

司妥吉侖治療輕中度原發(fā)性高血壓的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT05359068）采用全國多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物平行對照的兩階段設(shè)計(jì)，旨在全面評估司妥吉侖的劑量-效應(yīng)關(guān)系及療效非劣效性。

第一階段：本階段在全國14個中心開展，共納入129例患者，按1:1:1隨機(jī)接受司妥吉侖 50 mg、100 mg、200 mg 或 纈沙坦 80 mg（每日一次，連續(xù)12周）。結(jié)果顯示，治療12周后，司妥吉侖100 mg組的平均坐位舒張壓（msDBP）較基線降幅最大（達(dá)-8.17 ± 5.90 mmHg），優(yōu)于50 mg組（-4.76 ± 6.47 mmHg）、200 mg組（-6.39 ± 8.64 mmHg）及纈沙坦組（-6.23 ± 6.41 mmHg）。同時，在 100 mg 和 200 mg 劑量組中，血漿腎素活性（PRA）的中位數(shù)降幅均超過了 80%（分別為 83% 和 89%）。這表明 ≥100 mg 的劑量能提供良好的 PRA 抑制作用，因此，100 mg被確立為第二階段的推薦劑量。

第二階段：在全國43個中心共篩查1260例患者，最終將828例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的輕中度原發(fā)性高血壓患者以1:1比例隨機(jī)分入司妥吉侖100 mg組（N = 413）和纈沙坦80 mg組（N = 415），連續(xù)雙盲治療12周。其主要終點(diǎn)為治療12周后msDBP較基線的變化值。

圖1. 第二階段研究設(shè)計(jì)（V訪視；W周）

療效結(jié)果：

確證非劣效性與一致性 [3]

第二階段的研究結(jié)果以詳實(shí)的數(shù)據(jù)驗(yàn)證了司妥吉侖的降壓實(shí)力：

1. 主要終點(diǎn)證實(shí)非劣效性：基于治療策略（Treatment policy strategy）的主分析顯示，12周后司妥吉侖組的msDBP較基線下降了5.97 mmHg（最小二乘均值，LSM），纈沙坦組下降了6.32 mmHg。兩組間差異為-0.35 mmHg（95% CI: -1.48, 0.78）。經(jīng)嚴(yán)格的非劣效性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，證實(shí)司妥吉侖100 mg的降壓療效確切，非劣于纈沙坦80 mg（p = 0.005）。

圖2. 主要研究結(jié)果

2. 次要終點(diǎn)結(jié)果類似：在平均坐位收縮壓（msSBP）方面，第10周時司妥吉侖組和纈沙坦組分別下降了11.1 ± 15.0 mmHg和11.2 ± 15.5 mmHg，展現(xiàn)出相似的降壓軌跡。在第2、4、6、8、10、12周的隨訪中，兩組在總體有效率和血壓達(dá)標(biāo)率上也呈現(xiàn)出高度一致的趨勢。

3. 廣泛的亞組獲益：亞組分析顯示，無論患者年齡是否達(dá)到65歲、無論性別、無論基線msDBP是否超過100 mmHg，司妥吉侖組與纈沙坦組在各亞組人群中均展現(xiàn)了相當(dāng)?shù)慕祲盒Ч熜Х€(wěn)定一致。

安全性特征：

耐受性良好，風(fēng)險(xiǎn)可控 [3]

降壓藥物需長期服用，安全性是臨床關(guān)注的核心。在12周的雙盲治療期間，司妥吉侖展現(xiàn)出良好的安全性特征。

研究數(shù)據(jù)顯示，司妥吉侖組的藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率為8.3%（34例），略低于纈沙坦組的10.0%（41例）。研究期間兩組均未發(fā)生嚴(yán)重的ADRs，且均未出現(xiàn)CTCAE級別≥3級的藥物不良反應(yīng)。所有上報(bào)的嚴(yán)重不良事件（SAE，兩組各占1.2%）經(jīng)評估均與研究藥物無關(guān)。使用RAAS抑制劑時，臨床醫(yī)生普遍關(guān)注血鉀升高的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，司妥吉侖組的高鉀血癥發(fā)生率極低，僅為0.2%（1例），纈沙坦組為0.5%（2例），證實(shí)了司妥吉侖的電解質(zhì)安全性。

整個治療期間未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。對于使用RAAS抑制劑常需要關(guān)注的高鉀血癥，司妥吉侖組的發(fā)生率極低（僅為0.2%），未見增加趨勢。同時，患者極少出現(xiàn)傳統(tǒng)降壓藥常見的咳嗽、腹瀉、皮疹、血管性水腫等不良反應(yīng)。

研究局限性與展望

該研究在學(xué)術(shù)客觀性上也探討了其存在的局限：首先，研究人群僅限于中國患者，數(shù)據(jù)向其他地域或種族外推時需持謹(jǐn)慎態(tài)度；其次，雙盲觀察期為12周，更長期的安全性及靶器官保護(hù)作用有待于正在進(jìn)行的40周長期延伸隨訪期（累計(jì)最長52周）結(jié)果的公布；最后，研究聚焦于前期劑量探索研究確定的最佳劑量100 mg，未來可能需要更多研究來描繪其更完整的劑量-反應(yīng)曲線。

小結(jié)

司妥吉侖該項(xiàng)大樣本、多中心Ⅲ期臨床研究顯示：作為一種阻斷RAAS限速酶的創(chuàng)新DRI，每日一次口服100 mg司妥吉侖能夠?yàn)檩p中度原發(fā)性高血壓患者提供強(qiáng)效、穩(wěn)定的降壓作用。其不僅在降壓幅度上非劣于經(jīng)典藥物纈沙坦，且臨床耐受性良好（更低的總體ADR及高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)）。為中國高血壓單藥治療策略增添了一項(xiàng)安全且有效的“源頭降壓”新選擇，也為探索原發(fā)性高血壓的機(jī)制治療提供了重要的循證依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Mills KT, Stefanescu A, He J. The global epidemiology of hypertension. Nat Rev Nephrol. 2020;16:223–37.

[2] 國家心血管中心. 中國心血管健康與疾病報(bào)告2024概要[J]. 中國循環(huán)雜志，2025：40（06）：521-559.

[3] Lv, Q., Ma, C., Wang, F. et al. Efficacy and Safety of SPH3127 Tablet, a Novel Direct Renin Inhibitor, in Patients with Mild-to-Moderate Essential Hypertension: A Phase III Randomised Trial. Drugs (2026). https://doi.org/10.1007/s40265-026-02315-z

[4] De A, Calcutta A, Della Pietra GP, Loffredo D, Vigilante R, Di Paola R, et al. Potential role of Aliskiren in cancer modulation compared to other Renin-Angiotensin inhibitors: an in-depth review. Eur J Pharmacol. 2025;1008:178312.

[5] Iijima D, Sugama H, Takahashi Y, et al. Discovery of SPH3127: A Novel, Highly Potent, and Orally Active Direct Renin Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(16):10882-10897.

[6] Zhang L, Mao Y, Gao Z, Chen X, Li X, Liu Y, et al. The non-clinical pharmacokinetics and prediction of human pharmacokinetics of SPH3127, a novel direct renin inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2020;45:15–26.

專家簡介

張宇清 教授

• 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科 主任醫(yī)師
  

• 中國高血壓聯(lián)盟副主席兼秘書長
  

• 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會高血壓分會副主任委員、青年學(xué)部主任委員
  

• 中國肥胖聯(lián)盟執(zhí)行主席
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會心衰專業(yè)委員會委員
  

• 北京高血壓防治協(xié)會副會長
  

• 國際高血壓學(xué)會亞太地區(qū)顧問團(tuán)主席
  

• 世界高血壓聯(lián)盟特別大使（Special Ambassador)
  

• Journal of Clinical Hypertension副主編，Journal of Hypertension、Hypertension Research、中華心血管病雜志、中華高血壓雜志、中國醫(yī)學(xué)前沿雜志等雜志編
  

• 2005-2024年中國高血壓防治指南、2024年肥胖癥診療指南寫作組成員
  

• 主要研究方向：高血壓與心衰和心血管代謝異常

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