只為一人！世界首個真正意義上的定制化基因編輯療法完成

當地時間 5 月 15 日，《新英格蘭醫學雜志》刊登了一則重磅消息：國際研究團隊成功為一名患有罕見遺傳病的嬰兒實施了定制化基因編輯治療，這是基因療法首次在人類患者中實現定制化臨床應用，是真正意義上的個體化、定制化。

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出生兩天 面臨生死考驗

2024 年 8 月，妮可和凱爾的第四個孩子 —— KJ Muldoon 于賓夕法尼亞早產出生，在產房中，沒有人發現他出現了異常。

48小時后，護士在例行護理檢查時發現異常狀況：當她輕柔抬起嬰兒 KJ 的手臂時，原本應該迅速自然下落的手臂卻呈現出不自然的僵直狀態，反常地定格在了空中，隨后才伴隨著細微的震顫緩緩落下。

這一異常體征立刻引起了醫護人員的高度關注。

緊急采集的血液樣本經實驗室檢測顯示，KJ 血液中的氨濃度數值達到了驚人的數千微摩爾以上 —— 而新生兒的正常生理指標是低于 40 微摩爾 / 升。

KJ 體內的氨濃度已遠超人體能夠耐受的安全閾值，初步提示其機體正面臨嚴重的代謝危機，進一步的，醫生們對其做了詳細的檢測。

一周后，對于 KJ 的基因測序結果出來，醫學團隊確診其攜帶源自父母雙方的基因突變，患有氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏癥。

據悉，CPS1 缺乏癥是一種極為罕見且嚴重的遺傳代謝病，該病在美國新生兒中的發病率約為1/1300000~1/60000，在歐洲則為1/300000，我國曾在405萬余名新生兒篩查中確診患兒6例，發病率約為1/680000，時至今日，全球范圍內關于這一病例的公開報告僅數百人。

該病癥因肝臟無法完全分解蛋白質代謝過程中產生的某些物質，導致氨在體內積聚到毒性水平，進而損害大腦和肝臟功能。

新生兒期發病者病情多進展迅速，病死率高，約 50% 的患兒無法活到成年。既然是罕見病，可想而知，傳統的治療方案效果十分有限，主要包括嚴格控制蛋白質攝入、服用藥物、接受透析去除體內積聚的氨以及根據病情做肝移植等，均只能對癥，做不到對因。

彼時，KJ 的情況非常兇險，即使攝入微量蛋白質，也會導致血液中氨濃度激增，每經歷 1 小時高血氨狀態，大腦就會遭受不可逆損傷。大約 5 個月大時，他被列入肝移植名單，然而按照美國相關規定，患兒需滿 1 歲或達到一定體重才能進行此類手術，KJ 很可能等不到合適的時機。

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定制化療法極速研發

KJ 的處境已不容拖延，美國費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等機構的相關研究人員決定放手一搏，既然 CPS1 缺乏癥是由 CPS1 基因突變引起的，那么，我們就利用 CRISPR 基因編輯技術為 KJ 一人開發療法。

具體來說， CPS1 缺乏癥是由 CPS1 基因突變引起的，該基因編碼的氨甲酰磷酸合成酶 1 在肝臟中負責催化尿素循環的第一步反應，從而將氨轉化為尿素排出體外。KJ 的基因突變導致了該酶功能缺失，從而引發氨的代謝障礙。

在兒童醫院醫生 Rebecca Ahrens-Nicklas 博士的聯系下，基因編輯領域大牛 Kiran Musunuru 博士得到了 KJ 的基因序列。

研究人員深入分析了 KJ 的基因序列，精準定位到致病的特定基因突變位點，確定了以糾正這一突變為目標的治療策略，即通過基因編輯技術將突變的堿基修正為正常類型，恢復 CPS1 基因的正常功能。

研究人員并未采用初代 CRISPR 技術切割 DNA 鏈的方法，而是選擇了更為先進精準的堿基編輯技術。這種技術可以在不切斷 DNA 雙鏈的情況下，直接對目標堿基進行修飾替換，具有更高的精準性和安全性，能夠有效降低意外基因變異風險，更精準地實現對 KJ 體內突變基因的修復。

同時，為了將堿基編輯器有效地遞送至 KJ 的肝細胞中，研究人員選擇了脂質納米顆粒（LNP）作為載體。LNP 載體具有良好的生物相容性和可調節的物理化學性質，能夠保護基因編輯工具在體內傳輸過程中免受降解，并促進其被肝細胞攝取。他們對 LNP 的組成成分和制備工藝進行了優化，以提高其遞送效率和靶向性，確保更多的堿基編輯器能夠準確無誤地抵達肝臟中的目標細胞。

最終，為了這個幼小的生命，研發團隊僅用 6 周時間，團隊就鎖定了最優研發方案。

在開展臨床治療前，研究人員在體外細胞實驗和動物模型中對定制化基因編輯療法進行了嚴格的測試和驗證。他們將 KJ 的細胞進行體外培養，利用構建好的堿基編輯系統對細胞中的突變基因進行修復，觀察細胞的功能恢復情況以及基因編輯的準確性和脫靶效應。

同時，他們還建立了模擬 KJ 疾病的動物模型，通過在動物體內進行治療實驗，評估該療法在體內的療效、安全性和藥代動力學特性等，為后續的人體臨床應用提供了關鍵的數據支持和風險評估依據。

鑒于 KJ 病情的嚴重性和緊迫性，研究人員在完成前期的實驗研究后，于今年情人節當天迅速向 FDA 遞交臨床申請。僅僅 7 天，團隊便拿到 FDA的緊急審查許可。

這款全球首個定制藥物最終以 KJ Muldoon 之名，被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡稱k-abe。

2025 年 2 月 25 日，年齡不過六月左右的 KJ ，在費城兒童醫院接受了第一劑次的治療， Rebecca Ahrens-Nicklas 博士回憶當天的情景：治療室內熱鬧喧嘩，而 KJ 全程酣睡。

之后，KJ 又在 3 月和 4 月分別完成了兩次治療。整個治療過程中，KJ 對藥物耐受性良好，沒有出現嚴重的不良反應。

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個體化定制化 將成主流

這種定制化基因療法繪出了未來精準醫療或個體醫療的圖景：

該療法依據患兒特異的基因突變進行治療，由個體的基因特點量身定制治療方案，未來每個患者都有可能成為獨特的治療對象，治療方案將不再局限于通用的標準化方案，而是充分考慮個體的基因差異、身體狀況、生活方式等多種因素，制定最適合該個體的精準治療策略，提高治療效果，減少不良反應。

隨著技術發展，這種基因編輯療法可能從最初用于研究和治療一些單基因遺傳病，逐漸向多基因疾病、復雜疾病等領域拓展，如癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病等，它有望為這些目前難以治愈或治療效果不佳的重大疾病提供新的治療途徑。

而關于 KJ 小朋友的整個治療過程又反應了學科交叉合作的趨勢，涉及基因組學、分子生物學、臨床醫學、藥學、生物信息學等多學科的緊密合作。

基因組學提供患者的基因數據，分子生物學研究基因功能和突變機制，臨床醫學確定治療需求和評估治療效果，藥學研發基因編輯藥物的遞送系統和制劑，生物信息學分析和處理大量的基因數據等，未來這種跨學科的協同合作將更加深入和廣泛，打破學科界限，形成綜合的精準醫療模式。

另外，以往由于研發成本高、市場需求小等原因，針對罕見病或個別患者的個性化藥物研發動力不足。但該案例表明，隨著技術的進步和觀念的轉變，即使是小眾的個體化藥物研發也具有可行性，未來可能會有更多的研發資源投入到個性化藥物領域，為罕見病患者等特殊群體帶來希望。

寫在文末

我們正踏入一個嶄新的時代，一個曾經無法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時代。KJ 的經歷無疑是醫學史上的一個里程碑，他更代表了一種未來走向：完全基于個人的個性化療法，正在緩緩向我們招手。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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