中藥單體1區(qū): 北京中醫(yī)藥大學(xué)揭示藁本內(nèi)酯誘導(dǎo)細(xì)胞骨架紊亂促進(jìn)肝星狀細(xì)胞衰老并改善肝纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Theranostics(IF13.3）的一篇文章，揭示藁本內(nèi)酯誘導(dǎo)細(xì)胞骨架紊亂促進(jìn)肝星狀細(xì)胞衰老并改善肝纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Disturbance of cytoskeleton induced by ligustilide promotes hepatic stellate cell senescence and ameliorates liver fibrosis

背景與目的：誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞（HSCs）衰老是治療肝纖維化的一種有效方法，可能與Yes相關(guān)蛋白（YAP）調(diào)控的cGAS-STING通路有關(guān)。然而，細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)在HSC衰老中的調(diào)節(jié)作用及其作為天然產(chǎn)物靶點(diǎn)的潛力仍不清楚。

方法：采用臨床前體內(nèi)外轉(zhuǎn)錄組分析、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、Tmem173-/-小鼠和肝特異性STING基因敲除小鼠研究藁本內(nèi)酯（LIG）的抗纖維化作用及其機(jī)制。

結(jié)果：LIG選擇性地與單體球狀肌動(dòng)蛋白（G-actin）結(jié)合，阻止其聚合為高分子絲狀肌動(dòng)蛋白（F-actin），從而干擾其與中間絲狀組分LaminA/C的相互作用，并破壞核膜。此外，核膜的破壞導(dǎo)致YAP從核泄漏，從而抑制層粘連蛋白A/C，并產(chǎn)生有害的反饋回路，加劇核膜失穩(wěn)。因此，上述損傷級(jí)聯(lián)引起的核雙鏈DNA（dsDNA）泄漏最終激活cGAS-STING信號(hào)通路，促進(jìn)衰老相關(guān)分泌表型（SASPs）釋放，誘導(dǎo)HSC衰老。此外，無論是在全身STING基因敲除小鼠還是在肝臟特異性STING基因敲除小鼠中，肝星狀細(xì)胞衰老的誘導(dǎo)作用和LIG的抗纖維化作用均被完全消除。

結(jié)論：LIG通過與G-actin相互作用，破壞細(xì)胞骨架，破壞核完整性，進(jìn)一步刺激cGAS-STING通路，導(dǎo)致SASP釋放和HSC衰老，最終減輕肝纖維化。

圖文摘要

【前言】

肝纖維化的特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積，它逐漸限制正常肝再生，并形成持續(xù)的纖維化微環(huán)境。在肝纖維化過程中，靜止的肝星狀細(xì)胞（HSC）轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹谋硇停谀抢锼鼈儺a(chǎn)生ECM蛋白，ECM蛋白被認(rèn)為是疾病的核心驅(qū)動(dòng)因素[1]。因此，清除激活的HSC或逆轉(zhuǎn)其激活狀態(tài)是治療肝纖維化的一個(gè)有希望的策略。盡管抗纖維化藥物的研究主要集中在抑制活化HSCs的增殖和誘導(dǎo)其凋亡，但目前的治療結(jié)果仍然不令人滿意，需要針對(duì)HSCs的替代策略[2]。細(xì)胞衰老是細(xì)胞永久停止分裂并進(jìn)入生長停滯狀態(tài)的生物學(xué)過程。衰老被廣泛認(rèn)為與抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白和釋放與衰老相關(guān)分泌表型（SASP）相關(guān)的分泌因子有關(guān)，SASP促進(jìn)識(shí)別和清除肝臟中的老化HSC[3]。最近的研究表明，衰老的HSC失去其活化表型和促纖維化功能[4]，提示誘導(dǎo)HSC衰老是靶向和消除活化HSC的另一個(gè)極具前景的新興策略。

天然產(chǎn)物作為治療肝纖維化的潛在藥物引起了廣泛關(guān)注。研究開發(fā)有效的抗纖維化藥物對(duì)于預(yù)防和治療纖維化具有重要的臨床意義。藁本內(nèi)酯（LIG）是一種存在于川芎和當(dāng)歸等中藥植物中的鄰苯二甲酸酯類化合物，已成為一種新型化合物，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的潛力[18]，表明其對(duì)與年齡相關(guān)的神經(jīng)疾病具有很好的療效。此外，LIG最近被證明能顯著改善酒精性肝脂肪變性和肝細(xì)胞癌，強(qiáng)調(diào)其潛在的肝保護(hù)特性。

【結(jié)果部分】

1.LIG改善實(shí)驗(yàn)性肝纖維化并調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞功能。

2.LIG可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞微絲重排。

3.LIG的抗纖維化作用與細(xì)胞衰老相關(guān)。

4.肝臟中HSC衰老的LIG靶向作用與微絲重塑相關(guān)。

5.LIG誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架重塑抑制造血干細(xì)胞中YAP從胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位。

6.LMNA參與LIG誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞衰老。

7.dsDNA-cGAS-sting是蒿本內(nèi)酯對(duì)造血干細(xì)胞（HSCs）產(chǎn)生衰老效應(yīng)的分子機(jī)制。

8.小鼠中sting基因的敲除及sting基因的敲除可消除ligustilide在體內(nèi)的抗纖維化作用。

【結(jié)論與討論】

綜上所述，蒿本內(nèi)酯LIG通過與G-肌動(dòng)蛋白直接相互作用破壞微絲重排，進(jìn)而破壞F-肌動(dòng)蛋白和LMNA維持的核膜完整性。因此，YAP從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，導(dǎo)致LMNA表達(dá)減少。泄漏dsDNA的釋放激活了cGAS-STING通路，導(dǎo)致SASP分泌因子的釋放，HSC衰老，最終減輕肝纖維化。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了特異性靶向肝微絲作為一種有希望的治療策略的潛力。

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