SGK1成為抑郁癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素和目標(biāo)

長期以來，科學(xué)家們一直在追問：為什么有些人面對壓力時能夠保持堅韌，而另一些人卻陷入抑郁的泥潭？答案或許藏在大腦深處的一個關(guān)鍵分子之中。

一項發(fā)表于《分子精神病學(xué)》的綜合研究揭示，海馬體中一個名為SGK1的激酶，可能是決定壓力易感性與抑郁風(fēng)險的關(guān)鍵“分子開關(guān)”。這項由哥倫比亞大學(xué)、麥吉爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)科學(xué)家領(lǐng)銜的研究，整合了人類腦組織分析、人群遺傳學(xué)數(shù)據(jù)和動物實驗，為我們理解抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制提供了全新視角。

從自殺者大腦中發(fā)現(xiàn)的線索

研究團(tuán)隊首先對50名男性死者的死后海馬體組織進(jìn)行了分析。結(jié)果令人震驚：與因自然原因死亡的對照組相比，自殺身亡者的海馬體中SGK1表達(dá)水平顯著升高。

更值得關(guān)注的是，那些在童年時期經(jīng)歷過虐待或忽視等逆境的自殺者，其SGK1水平尤為突出。這一發(fā)現(xiàn)提示，童年創(chuàng)傷可能從根本上改變了大腦海馬體的壓力反應(yīng)通路，而SGK1或許是這種改變最持久的分子印記之一。這與此前在嚙齒動物中的研究結(jié)果相呼應(yīng)——壓力確實會促使SGK1表達(dá)升高。

遺傳密碼中的風(fēng)險信號

但僅僅觀察到SGK1水平升高還不夠，科學(xué)家們想知道：這種升高是壓力帶來的生理反應(yīng)，還是真正驅(qū)動抑郁風(fēng)險的元兇？

為了回答這個問題，研究團(tuán)隊分析了“青少年大腦認(rèn)知發(fā)育研究”中超過8500名兒童的數(shù)據(jù)。他們構(gòu)建了一個“表達(dá)型多基因風(fēng)險評分”，用以評估個體攜帶的SGK1相關(guān)遺傳變異對該基因表達(dá)的預(yù)測強(qiáng)度。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患有抑郁癥的兒童，其SGK1風(fēng)險評分明顯高于同齡人，而且這一評分與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。但真正的突破來自于對童年逆境的再次審視：SGK1的遺傳風(fēng)險會放大童年逆境與抑郁癥狀、自殺企圖之間的關(guān)聯(lián)。

換句話說，攜帶高SGK1遺傳風(fēng)險的兒童，對逆境的敏感性更高；而那些預(yù)測SGK1表達(dá)較低的兒童，則表現(xiàn)出相對的保護(hù)作用。值得注意的是，這一效應(yīng)僅在海馬體中顯現(xiàn)——對于杏仁核、伏隔核、前扣帶回皮層和前額葉皮層等其他腦區(qū)的類似分析，均未發(fā)現(xiàn)相同規(guī)律。

動物實驗鎖定因果關(guān)系

人類數(shù)據(jù)再強(qiáng)大，也只能說明“關(guān)聯(lián)”，無法證明“因果”。于是，研究團(tuán)隊轉(zhuǎn)向動物模型尋求答案。

他們設(shè)計了三種不同的壓力范式：童年逆境、慢性皮質(zhì)酮暴露和慢性社交挫敗應(yīng)激。結(jié)果一致顯示，在不利條件下，小鼠海馬體中的SGK1水平確實會升高。在經(jīng)歷社交挫敗的小鼠中，那些表現(xiàn)出社交回避等易感性行為的個體，其SGK1表達(dá)明顯高于具有恢復(fù)力的同伴。

接下來，研究團(tuán)隊反過來做了一件事：他們使用靶向病毒技術(shù)，直接降低小鼠海馬齒狀回區(qū)域的SGK1表達(dá)。當(dāng)SGK1被敲低約85%后，小鼠對慢性社交挫敗應(yīng)激展現(xiàn)出極強(qiáng)的抵抗力——它們沒有出現(xiàn)典型的社交回避行為，符合“易感”標(biāo)準(zhǔn)的小鼠數(shù)量也顯著減少。

這一實驗有力地證明：SGK1不僅僅是一個應(yīng)激標(biāo)記物，它本身就參與塑造了大腦對壓力的反應(yīng)模式。

藥物抑制帶來新希望

在研究最具轉(zhuǎn)化意義的部分，科學(xué)家們在每次壓力暴露前給小鼠注射了一種能夠穿透血腦屏障的小分子SGK1抑制劑。結(jié)果令人振奮：藥物不僅促進(jìn)了小鼠的探索和適應(yīng)性行為，還成功阻止了社交回避和抑郁樣行為的出現(xiàn)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SGK1抑制劑還逆轉(zhuǎn)了兩個關(guān)鍵的海馬體病理指標(biāo)：

• 保護(hù)神經(jīng)發(fā)生：壓力通常會抑制海馬體新生神經(jīng)元的生成，而SGK1抑制劑似乎能夠維持這一過程。

• 抑制齒狀回過度活躍：壓力相關(guān)的齒狀回神經(jīng)元過度活躍被認(rèn)為是抑郁的神經(jīng)基礎(chǔ)之一，SGK1抑制劑使其恢復(fù)正常。

這些發(fā)現(xiàn)表明，SGK1在壓力導(dǎo)致的腦環(huán)路功能改變中扮演著主動角色，而阻斷這一分子，可能正是恢復(fù)大腦平衡的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)

Millette, A., van Dijk, M.T., Pokhvisneva, I. et al.Hippocampal SGK1 promotes vulnerability to depression: the role of early life adversity, stress, and genetic risk. Mol Psychiatry30, 6079–6089 (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03269-6

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