難治性抑郁中非典型抗精神病藥的使用——哪些藥物最可能有效？

當一線抗抑郁藥效果不佳時，臨床醫生如何決策？非典型抗精神病藥（AAPs）在哪個治療階段、針對哪些癥狀最常被使用？

約50%的抑郁癥患者對初始抗抑郁藥反應不佳，即使換藥或聯合治療，仍有約30%的患者對二線治療無效。在臨床實踐中，非典型抗精神病藥（如阿立哌唑、喹硫平、奧氮平等）常被用作增效治療。但各國指南推薦不一，真實世界中的處方行為也缺乏系統描述。

為此，研究者在美國、加拿大、巴西、日本四國開展了一項橫斷面調查，共納入210名參與抑郁癥治療的醫護人員（62.9%為精神科醫生，31.9%為初級保健醫生），旨在了解：各線治療的實際處方模式；AAPs在何時、何種病情下被使用？哪些癥狀域（如去甲腎上腺素能活性過高/過低、焦慮）影響決策？不同國家之間的差異。

治療路徑：一線→二線→三線的真實選擇

一線治療：

• SSRIs是最普遍的首選，94.3%的醫生會處方SSRIs，其次為SNRIs（73.8%）。

• 對于首次發作的患者，SSRIs、SNRIs、5-羥色胺調節劑是主流。

• 無論病情輕重，首選策略都是“換用另一種抗抑郁藥”（輕癥66.7%，中癥56.2%，重癥41.0%）。

• 例外：巴西的重癥患者更傾向“聯合當前抗抑郁藥+另一種抗抑郁藥”。

• 醫生估計，約40.9%的患者對一線治療反應不充分（略低于STAR*D試驗的50%，但反映真實世界情況）。

• 約39.8%的患者接受單藥抗抑郁藥治療（換藥或加量）。

• 約24.1%的患者接受“抗抑郁藥+AAP增效”。

• 醫生認為，選擇二線藥物時最關鍵的三個癥狀域是：去甲腎上腺素能活性不足（精力缺乏、注意力不集中）、焦慮癥狀、去甲腎上腺素能活性過高（易怒、激越）。分別有65.7%、64.8%、60.0%的醫生將其評為“非常重要”（≥8分/10分）。

• 約37.4%的患者接受抗抑郁藥聯合治療（多種抗抑郁藥聯用）。

• 約33.1%的患者接受抗抑郁藥+AAP增效——這是AAP使用比例最高的治療線。

• 癥狀域的重要性排序類似，但去甲腎上腺素能活性不足升至首位（66.7%）。

AAPs使用的關鍵數據

使用率

• 總體88.1%的醫生報告曾為MDD處方AAPs（各國差異：美國77.2%，加拿大92.5%，巴西92.3%，日本91.8%）。

• 估計全部MDD患者中平均27.7%接受AAP治療（加拿大最高34.4%，美國最低22.3%）。

治療線

接受AAP的患者比例（均值）

一線

13.50%

二線

26.80%

三線

34.30%

四線

25.30%

解讀：雖然指南一般不推薦一線使用AAP，但仍有相當比例（尤其巴西23.9%、日本14.2%）的患者在初始治療就接受了AAP。這提示指南與實踐存在差距。

影響醫生使用AAPs的因素

最重要的患者因素——當前抑郁發作的嚴重程度（55.1%的醫生將其列為首位）。 最重要的治療因素——

• 美國：既往抗抑郁藥的數量（38.6%）

• 加拿大：既往藥物反應的性質（42.9%）

• 巴西：既往藥物反應的性質（33.3%）

• 日本：AAP的相對療效/有效性（33.9%）

• 最常見：安全性/耐受性/預期副作用（64.0%）

• 其次：當地不推薦使用（日本60%）、信息/證據不足（加拿大100%）

針對不同癥狀域，哪些藥物最可能有效？

1、針對“去甲腎上腺素能活性過高”癥狀（易怒、激越、過度警覺）：最常選擇的受體靶點是多巴胺受體拮抗/部分激動（36.2%）和α1拮抗（29.0%）。

2、針對“去甲腎上腺素能活性不足”癥狀（精力缺乏、注意力差、倦怠）：首選α2拮抗（39.5%），其次為多巴胺受體拮抗/部分激動（28.1%）。

3、針對焦慮癥狀：首選5-HT2A拮抗（27.6%）和5-HT1A激動（23.8%）。

不同國家的偏好存在差異，例如加拿大和巴西更傾向用α1拮抗處理過度激活，日本更傾向用多巴胺機制處理精力不足。這提示醫生對受體藥理學知識的掌握參差不齊，教育需求明顯。

臨床啟示與注意事項

難治性抑郁的藥物治療沒有“一刀切”方案，癥狀導向的精準受體調控是未來方向，但當前臨床實踐中AAPs的使用時機和安全性管理仍需優化。

1. 重視癥狀域評估：不要只看總分，要區分“精力不足/注意力差”（可能提示去甲腎上腺素能不足）與“激越/易怒”（可能提示去甲腎上腺素能過強）。前者可能對α2拮抗劑（如米氮平？）或某些多巴胺調節劑反應更好，后者可能對α1拮抗劑（如喹硫平）更有利。

2. AAPs不是一線選擇：雖然調查顯示部分醫生在一線使用AAP，但多數指南不推薦。應在換用或聯用足夠抗抑郁藥無效后，再考慮AAP增效。

3. 警惕副作用：不處方AAP的最常見原因是安全性顧慮。非精神病性抑郁患者使用AAP需權衡代謝、錐體外系、認知等風險，并充分告知患者。

4. 遵循本地指南：各國指南（如美國APA、加拿大CANMAT、日本JSDT）對AAP的推薦時機和具體藥物有差異，應熟悉并參考。

參考文獻

Hadzi Boskovic D, Kapadia S, Ardic F, Eisenberg DF, Hickey J, Rogerson O, Glen F. Understanding the Use of Atypical Antipsychotic Treatment for Major Depressive Disorder: An International Cross-Sectional Survey of Health Care Providers. J Clin Psychopharmacol. 2026 Mar 26. doi: 10.1097/JCP.0000000000002140. Epub ahead of print. PMID: 41883303.

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