“漸凍癥”或迎來治療新希望！《科學(xué)》：“逆轉(zhuǎn)”毒性蛋白損傷，這種分子能做到

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）又稱“漸凍癥”，此類患者的運動神經(jīng)元會逐漸變性、死亡，并導(dǎo)致肌肉萎縮、癱瘓和患者死亡。而另一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，額顳葉癡呆（FTD）則是因大腦額葉和顳葉的神經(jīng)細(xì)胞逐漸死亡導(dǎo)致的功能障礙。

盡管兩類疾病的病理特征不一樣，但有研究發(fā)現(xiàn)它們的發(fā)生都與TDP-43蛋白的錯誤折疊、聚集有關(guān)。因此，該蛋白也成為了治療兩類疾病的重要潛在靶點。最近，《科學(xué)》期刊一項研究發(fā)現(xiàn)了一類特殊的短鏈RNA分子，它恰好能夠幫助逆轉(zhuǎn)TPD-43的錯誤折疊過程，并減少毒性蛋白聚集，這為治療漸凍癥、額顳葉癡呆提供了新的希望。

正常情況下，TDP-43位于細(xì)胞核內(nèi)。它負(fù)責(zé)與RNA結(jié)合，并調(diào)控數(shù)RNA剪接與加工過程，對維持神經(jīng)元的生存至關(guān)重要。然而，在漸凍癥和額顳葉癡呆患者的大腦中，TDP-43從細(xì)胞核內(nèi)“逃逸”到細(xì)胞質(zhì)中，并且從原本可溶的、液態(tài)的健康形態(tài)，錯誤折疊成不溶的、纖維狀的固態(tài)聚集體。

這些有毒的聚集體在細(xì)胞質(zhì)中堆積，而細(xì)胞核內(nèi)因缺乏TDP-43的正常功能，導(dǎo)致RNA加工過程一片混亂，這種“雙重打擊”最終導(dǎo)致了神經(jīng)元的死亡。過去，治療思路一般是試圖直接清除那些已經(jīng)形成的毒性聚集體，但最終的效果有限。

新研究則提出了一種不同于傳統(tǒng)思路的干預(yù)策略。他們設(shè)計了一類短鏈RNA分子，稱為“RNA伴侶”。這些短RNA能夠與TDP-43的RNA識別基序結(jié)合，并通過變構(gòu)調(diào)節(jié)來穩(wěn)定該關(guān)鍵區(qū)域，同時使蛋白另一端的結(jié)構(gòu)域變得難以聚集。質(zhì)譜分析顯示，這種結(jié)合改變了TDP-43的整體構(gòu)象動力學(xué)，使其傾向于維持在可溶性的功能狀態(tài)。

圖片來源：123RF

根據(jù)論文，研究展示的短RNA（Clip34）包含34個核苷酸，它源自編碼TDP-43蛋白的mRNA序列。Clip34與TDP-43的結(jié)合強度適中，既足以穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)，又不干擾TDP-43與其天然RNA底物的結(jié)合。

在此基礎(chǔ)上，研究人員通過篩選更多TDP-43變體，發(fā)現(xiàn)了另一款效果更優(yōu)的短RNA——Malat1_start。與Clip34相比，Malat1_start對多種TDP-43變體均表現(xiàn)出更強的結(jié)合活性。在人類細(xì)胞模型中，Malat1_start能夠減少細(xì)胞質(zhì)中的TDP-43聚集；在“漸凍癥”患者來源的運動神經(jīng)元中，它能夠?qū)DP-43重新定位至細(xì)胞核，并恢復(fù)其正常的RNA加工功能，且不產(chǎn)生明顯干擾。

圖片來源：123RF

研究團隊進(jìn)一步在TDP-43蛋白病小鼠模型中評估了Malat1_start的體內(nèi)效果。該模型已表現(xiàn)出細(xì)胞質(zhì)TDP-43聚集、功能喪失以及進(jìn)行性運動神經(jīng)元退化。單次給藥后，研究人員觀察到小鼠體內(nèi)TDP-43聚集體顯著減少。更重要的是，由疾病導(dǎo)致的運動神經(jīng)元損失得到了明顯遏制。這表明，短RNA不僅能夠預(yù)防聚集，還能夠逆轉(zhuǎn)已產(chǎn)生的病理變化和功能障礙。

這一突破為漸凍癥和額顳葉癡呆患者帶來了曙光，而由于TDP-43的病理變化也常常出現(xiàn)在阿爾茨海默病患者的大腦中，并加劇認(rèn)知衰退。因此，該策略同樣有望拓展至阿爾茨海默病的治療。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，類似的“RNA伴侶”方法對于漸凍癥/額顳葉癡呆中的另一種病變蛋白FUS也同樣有效，可能也有望從另一角度幫助改善疾病癥狀。

參考資料：

[1] Katie E. Copley et al, Short RNA chaperones promote aggregation-resistant TDP-43 conformers to mitigate neurodegeneration, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv3301

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