“不只是瘦下來”，減重新藥研發(fā)進入下半場

編者按：第86屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學年會正在美國新奧爾良舉行。作為全球糖尿病和代謝疾病領域最重要的學術會議之一，本屆ADA年會上，多家生物醫(yī)藥公司公布了下一代減重和降糖療法的最新臨床進展。覆蓋更低頻率給藥的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，以及靶向多種腸促胰素和胰淀素信號通路的雙重和三重機制療法。其中多肽藥物的長效化設計、穩(wěn)定性優(yōu)化、CMC開發(fā)以及規(guī)?；a能力，正在成為推動新一代代謝療法進入臨床和走向患者的重要基礎。藥明康德旗下的WuXi TIDES已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供所有類型的多肽，包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)藥物的合成服務，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產的各個階段，助力合作伙伴更高效地推進包括GLP-1相關療法在內的新一代代謝疾病藥物開發(fā)。本文將與讀者分享ADA年會上公布的幾項值得關注的臨床進展。

輝瑞GLP-1受體激動劑2b期結果支持進入3期開發(fā)

輝瑞公司（Pfizer）在ADA年會上公布了berobenatide多項2b期臨床研究的詳細結果。Berobenatide是一款在研GLP-1受體激動劑多肽，輝瑞稱其具有每月一次給藥的潛力。與當前多數GLP-1藥物采用每周給藥不同，berobenatide的研發(fā)重點之一，是在保持療效和耐受性的同時，探索更低頻率給藥方案，從而提高長期體重管理的便利性和依從性。

在VESPER-1研究的探索性延長期中，接受2.4 mg每周一次berobenatide治療的受試者在32周后實現(xiàn)了接近16%的平均體重下降（未經安慰劑校正），并且在該時間點尚未觀察到減重平臺期。輝瑞表示，來自VESPER-1、VESPER-2和VESPER-3研究的數據支持berobenatide在每周和每月給藥方案下繼續(xù)開發(fā)，并顯示其在胃腸道不良事件和治療中斷方面具有較好的耐受性。值得注意的是，VESPER-2研究還顯示，在伴有2型糖尿病的肥胖或超重成人中，berobenatide（1.6 mg）每周一次治療在第28周實現(xiàn)了2.2個百分點的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平下降，而安慰劑組下降0.2個百分點。

基于這些結果，輝瑞計劃在2026年推進berobenatide的廣泛后期開發(fā)項目，包括10項用于慢性體重管理及肥胖相關合并癥的3期研究。相關適應癥探索還包括膝骨關節(jié)炎和阻塞性睡眠呼吸暫停等肥胖相關疾病。

最高減重22.7%，羅氏雙線布局GLP-1/GIP和胰淀素通路

羅氏（Roche）在肥胖癥治療領域的布局也在ADA期間受到關注。羅氏的在研減重藥物enicepatide在一項2期臨床試驗中的數據顯示，接受最高劑量治療的患者在48周后平均體重下降22.7%，超過四分之一的最高劑量組受試者實現(xiàn)了至少30%的體重下降。Enicepatide是一款每周一次皮下注射的在研GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）雙受體激動劑，其研發(fā)邏輯在于通過多重代謝通路協(xié)同作用進一步提升減重潛力。

這項2期研究共納入469名超重或肥胖成人，評估4 mg至24 mg多個劑量水平的enicepatide與安慰劑相比的療效和安全性。結果顯示，該藥物呈現(xiàn)明確的劑量反應關系，并且在第48周時體重下降曲線仍未顯示平臺期。安全性方面，因不良事件導致停藥的比例在enicepatide組為5.9%，安慰劑組為1.3%；多數胃腸道不良反應為輕度至中度。

除了GLP-1/GIP雙重機制外，羅氏還通過與Zealand Pharma合作推進胰淀素類似物petrelintide的開發(fā)。Zealand Pharma在ADA年會上公布的ZUPREME-1研究數據顯示，每周一次皮下注射petrelintide治療42周后，受試者體重較基線平均下降最高達10.7%，安慰劑組為1.7%。值得注意的是，petrelintide在該研究中顯示出與安慰劑總體相近的胃腸道不良事件發(fā)生率，僅1.5%的受試者因胃腸道不良事件停止治療。羅氏與Zealand Pharma計劃在2026年下半年啟動petrelintide用于慢性體重管理的3期研究。

HbA1c顯著下降并減重14.6%，諾和諾德GLP-1/胰淀素雙受體激動劑進入3期臨床

諾和諾德（Novo Nordisk）在ADA年會上公布了在研藥物zenagamtide的2期臨床數據。Zenagamtide也被稱為amycretin，是一款單分子GLP-1和胰淀素受體激動劑，擬用于治療2型糖尿病以及超重或肥胖成人。與單純GLP-1受體激動劑相比，雙重靶向GLP-1/胰淀素信號通路有望同時影響血糖控制、食欲調節(jié)和體重管理，為代謝疾病治療提供新的組合策略。

這項2期劑量探索研究評估了每周一次皮下注射zenagamtide在2型糖尿病成人患者中的療效和安全性。入組患者的血糖控制不充分，基線HbA1c為7.0%至10.0%，均接受穩(wěn)定劑量二甲雙胍治療，部分患者同時使用SGLT2抑制劑。研究結果顯示，在36周時，zenagamtide所有劑量組均較安慰劑實現(xiàn)統(tǒng)計學顯著的HbA1c下降。最高劑量組（40 mg）的HbA1c估計平均下降幅度達1.71個百分點，最多89.1%的受試者實現(xiàn)HbA1c低于7%的治療目標，最多76.2%的受試者實現(xiàn)HbA1c≤6.5%。

在體重管理方面，zenagamtide同樣顯示出顯著的效果。第36周時，接受40 mg劑量治療的受試者體重平均下降14.6%，而安慰劑組下降2.1%。在較高劑量組中，研究者尚未觀察到明顯的體重下降平臺期。安全性方面，最常見的不良事件為胃腸道反應，且多數為輕度至中度。基于這些結果，諾和諾德計劃在2026年下半年啟動zenagamtide用于2型糖尿病成人患者的3期臨床開發(fā)項目。

減重可達28.3%，禮來公布三重激素受體激動劑更多積極結果

禮來（Eli Lilly and Company）在ADA年會上公布了retatrutide關鍵性3期臨床試驗的更多積極結果。Retatrutide是一款潛在“first-in-class”的在研GIP、GLP-1和胰高血糖素三重激素受體激動劑。試驗結果顯示，retatrutide帶來了顯著的體重下降，同時在膝骨關節(jié)炎疼痛、中重度阻塞性睡眠呼吸暫停和2型糖尿病等常見肥胖相關疾病方面帶來了具有臨床意義的改善。TRIUMPH-1和TRANSCEND-T2D-1研究結果已在ADA年會上公布，其中TRANSCEND-T2D-1結果同步發(fā)表于《柳葉刀》。

TRIUMPH-1包括一項針對肥胖成人的臨床試驗，以及兩項嵌套的籃式試驗：一項針對膝骨關節(jié)炎疼痛，另一項針對中重度阻塞性睡眠呼吸暫停。在80周時，retatrutide在每項試驗中均達到主要終點，在帶來強效體重下降的同時，顯著改善了膝骨關節(jié)炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暫停。接受9 mg和12 mg劑量retatrutide治療的受試者體重平均分別下降64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。值得注意的是，接受retatrutide（12 mg）治療的受試者中，65.3%的身體質量指數（BMI）降至低于30，33.3%達到BMI低于25，即健康BMI范圍。在一項針對基線BMI≥35受試者的預設延長期研究中，持續(xù)接受retatrutide（12 mg）治療至104周的受試者體重平均下降85.0磅（30.3%）。

除改善體重指標外，在膝骨關節(jié)炎受試者中，retatrutide使WOMAC疼痛分量表評分從基線6.0分最多降低4.3分（73.1%）；在中重度阻塞性睡眠呼吸暫停受試者中，retatrutide使呼吸暫停低通氣指數（AHI）從基線每小時58.6次事件最多降低每小時36.1次事件（60.6%）。

一體化平臺助力多肽療法開發(fā)

值得注意的是，本屆ADA年會上受到廣泛關注的多款在研療法，包括berobenatide、enicepatide、petrelintide、zenagamtide以及retatrutide等，均屬于多肽或以多肽為基礎設計的創(chuàng)新藥物。與此同時，GLP-1、GIP、胰淀素及胰高血糖素等多種代謝調控通路的聯(lián)合靶向策略，也推動多肽藥物設計向更復雜的分子結構和更長效的給藥模式發(fā)展。隨著越來越多新一代代謝療法進入臨床后期開發(fā)階段，能夠整合發(fā)現(xiàn)、開發(fā)與生產能力的一體化平臺，正成為推動創(chuàng)新成果高效轉化的重要支撐。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托多業(yè)務平臺協(xié)同優(yōu)勢，構建了覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)、機制研究、藥代動力學評價以及開發(fā)與生產的多肽藥物研發(fā)體系，為合作伙伴提供端到端支持。

藥明康德生物學業(yè)務平臺（WuXi Biology）構建了覆蓋多肽早期發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的一體化解決方案，提供從先導化合物發(fā)現(xiàn)到候選分子推進的系統(tǒng)化支持。平臺整合多肽DNA編碼化合物庫（DEL）與展示技術（phage display與mRNA display）等互補性發(fā)現(xiàn)技術，在同一項目中探索超過萬億級分子多樣性空間，實現(xiàn)高效多肽先導化合物發(fā)現(xiàn)。依托超過3000億規(guī)模的現(xiàn)成多肽庫及高度可定制化設計能力，平臺支持線性肽、環(huán)肽構建，并可引入上千種非天然氨基酸與多種環(huán)化策略，提升分子穩(wěn)定性與成藥潛力。在“Hit-to-Lead”優(yōu)化階段，WuXi Biology結合高通量解碼、計算建模與機器學習，并通過生物物理、生化、結構生物學、細胞與DMPK評估體系對結合、通透性、穩(wěn)定性及功能進行系統(tǒng)表征，加速結構—活性關系（SAR）迭代與多肽性能優(yōu)化。通過將發(fā)現(xiàn)技術、功能生物學與下游開發(fā)能力深度銜接，WuXi Biology幫助客戶降低早期研發(fā)風險，加快多肽創(chuàng)新向臨床候選藥物的轉化進程。

藥明康德生物分析部（BAS）依托高度成熟的生物分析技術平臺，構建了面向新一代多肽藥物開發(fā)需求的系統(tǒng)化分析解決方案，能夠有效應對多肽分子在臨床試驗中藥代動力學與免疫原性研究的復雜挑戰(zhàn)。隨著多肽藥物分子量增加、結構修飾增多及偶聯(lián)形式日益復雜，其生物分析面臨一系列特有挑戰(zhàn)：一方面，多肽在液相色譜串聯(lián)質譜（LC-MS/MS）分析中通常呈現(xiàn)多電荷態(tài)分布及電離效率不均一，導致信號分散與離子抑制，從而影響檢測靈敏度與方法穩(wěn)健性；另一方面，多肽分子表位有限且與內源性肽序列高度同源，往往表現(xiàn)為免疫原性較低、特異性抗體制備困難，同時在配體結合分析（LBA）中易出現(xiàn)內源性干擾與交叉反應，增加免疫原性評價的復雜性。此外，脂肪酸修飾、PEG化或蛋白融合等結構改造在延長半衰期的同時，也可能引入新的免疫原性風險（如抗PEG抗體），對抗藥抗體與中和抗體（NAb）檢測提出更高要求。

針對上述行業(yè)痛點，藥明康德生物分析部整合高靈敏度LC-MS/MS、免疫捕獲-質譜、ELISA/MSD平臺及細胞功能分析方法，實現(xiàn)PK分析、抗藥抗體與中和抗體（NAb）評價的一體化支持。通過優(yōu)化樣本前處理策略、建立免疫捕獲-質譜聯(lián)用技術及基于胰蛋白酶消化的bottom-up分析方法，可顯著提升檢測靈敏度并降低基質干擾，在復雜修飾多肽及長鏈多肽分析中表現(xiàn)出良好的方法特異性與穩(wěn)健性。同時，針對多肽藥物免疫原性評價中的低免疫原性與高同源性帶來的檢測難點，團隊建立了分層（tiered）免疫原性評價體系，整合橋式（bridging）抗藥抗體檢測、確認實驗及滴度分析，并結合酸解離（ACE）、MRD優(yōu)化等策略提升藥物耐受性與檢測靈敏度；通過優(yōu)化標記試劑設計及方法學條件，有效降低內源性干擾與非特異性結合，并結合細胞功能性NAb分析方法，實現(xiàn)從抗藥抗體篩查到中和效應評價的全流程覆蓋，從而系統(tǒng)性支持復雜修飾多肽及偶聯(lián)多肽藥物的免疫原性風險評估。

藥明康德生物分析技術平臺已成功支持GLP-1類似物、胰島素類似物等新一代多肽藥物的臨床PK研究及免疫原性評估，形成覆蓋方法開發(fā)、驗證到樣本檢測的端到端能力。依托標準化流程與多技術協(xié)同優(yōu)勢，藥明康德生物分析部能夠為合作伙伴提供高靈敏度、高可靠性的多肽藥物生物分析支持，加速創(chuàng)新多肽療法從研究階段邁向臨床開發(fā)。

參考資料：

[1] Robust Phase 2b Efficacy and Favorable Tolerability Support Monthly Dosing for Pfizer’s GLP-1 RA Berobenatide. Retrieved June 6, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260605120877/en/Robust-Phase-2b-Efficacy-and-Favorable-Tolerability-Support-Monthly-Dosing-for-Pfizers-GLP-1-RA-Berobenatide

[2] New data from Phase 2 ZUPREME-1 trial at the American Diabetes Association 2026 Scientific Sessions further support potential of petrelintide to redefine the weight management experience for people living with overweight and obesity. Retrieved June 6, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/05/3307625/0/en/new-data-from-phase-2-zupreme-1-trial-at-the-american-diabetes-association-2026-scientific-sessions-further-support-potential-of-petrelintide-to-redefine-the-weight-management-expe.html

[3] Roche obesity drug helps patients shed 22.7% of weight in mid-stage trial. Retrieved June 6, 2026, from https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/roche-obesity-drug-helps-patients-shed-227-weight-mid-stage-trial-2026-06-05/

[4] Novo Nordisk's investigational zenagamtide shows significant A1C reductions with up to 14.6% weight loss in adults with type 2 diabetes--presented at ADA 2026. https://www.prnewswire.com/news-releases/novo-nordisks-investigational-zenagamtide-shows-significant-a1c-reductions-with-up-to-14-6-weight-loss-in-adults-with-type-2-diabetespresented-at-ada-2026--302793124.html

[5] Lilly's triple agonist, retatrutide, drove substantial improvements in weight, A1C, knee osteoarthritis pain, and obstructive sleep apnea, demonstrating its remarkable potential to treat obesity and its complications. Retrieved June 6, 2026, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-triple-agonist-retatrutide-drove-substantial-improvements

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