密歇根大學醫學院加里·J·費舍爾博士:表觀遺傳如何改變肌膚命運

深度 密歇根大學醫學院加里·J·費舍爾博士：表觀遺傳如何改變肌膚命運

在皮膚科臨床中，衰老皮膚的典型表現為表皮變薄、真皮膠原減少、彈性纖維紊亂，伴隨皮膚松弛、皺紋、色素不均，既影響外觀，也會削弱皮膚屏障與修復能力。研究發現，DNA損傷往往是皮膚衰老的關鍵原因，如基因組的不穩定性是經典的衰老標志之一、紫外線光老化是損傷DNA的主要環境因素、氧化應激中ROS會直接攻擊DNA等[1]；

但這無法完全解釋一個關鍵現象：同一個人年輕與老年的皮膚細胞，在DNA序列保持穩定的情況，膠原蛋白合成、炎癥反應、修復能力仍表現出顯著差異。

上述現象揭示，除DNA序列本身，還存在一層關鍵調控系統，決定基因的表達與沉默，這一調控層就是表觀遺傳機制。

表觀遺傳學研究的是不改變DNA序列、僅通過化學修飾調控基因表達的過程[2,3]，這些修飾可在細胞分裂中穩定傳遞，又能響應環境變化，是連接遺傳信息與環境因素的核心紐帶。目前公認的表觀遺傳調控機制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA調控，共同參與皮膚細胞分化、組織穩態與衰老過程

皮膚是人體更新較為活躍的組織之一，其中真皮層細胞主要來源于胚胎期中胚層及部分神經嵴來源的間充質細胞，進一步發育為成纖維細胞等細胞群體；表皮角質形成細胞來源于基底層干細胞，經3-4周分化遷移，最終形成角質層，維持皮膚屏障功能。這一過程中，細胞需在不同階段精準開啟或關閉特定的基因。比如：干細胞階段，分化相關基因沉默以維持自我更新能力；進入分化階段，這些基因被激活，驅動角質形成細胞成熟[4]。

如果將基因組比作一本完整的“說明書”，細胞在不同階段會選擇性讀取所需“頁面”，而表觀遺傳調控系統類似于“書簽”和“標簽”，決定基因的可讀與封存狀態。因此，皮膚細胞命運的轉變，依賴于動態調控的表觀遺傳系統，隨著細胞分化和年齡增長，表觀遺傳標記發生改變，便會直接影響細胞功能與組織穩態。

在眾多表觀遺傳機制中，DNA甲基化（DNAmethylation）是研究最為深入的一種。它是指在DNA分子上特定堿基（主要是胞嘧啶）上添加甲基（–CH?）的化學修飾過程，參與調控基因表達，而不改變DNA序列本身。

在基因表達過程中，轉錄因子和RNA聚合酶需要結合到DNA特定區域才能啟動轉錄。當DNA某些關鍵區域發生甲基化時，這些轉錄調控蛋白與DNA的結合能力會受到影響，從而改變基因表達水平。尤其是在基因啟動子區域，如果甲基化水平較高，轉錄因子往往難以結合到DNA上，進而抑制該基因的轉錄[5]。

DNA甲基化可以理解為在基因附近添加的一種“化學標簽”，它并不會改變基因內容，但會影響細胞是否能夠順利讀取這段遺傳信息。

DNA甲基化的建立和維持依賴于一類DNA甲基轉移酶（DNAmethyltransferases，DNMTs）。在哺乳動物細胞中，DNMT家族主要包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B三種關鍵酶。

其中，DNMT1主要負責在細胞分裂過程中復制既有的甲基化模式，因此被稱為“維持型甲基轉移酶”。在皮膚組織中，DNMT1對于維持表皮干細胞的穩定性至關重要。動物實驗表明，當DNMT1功能受到抑制時，表皮干細胞的增殖能力明顯下降，并可能導致皮膚結構異常[6]。

相比之下，DNMT3A和DNMT3B主要負責建立新的甲基化標記，即所謂的“denovo”甲基化。這一過程在細胞分化過程中尤為重要。例如，當表皮干細胞開始向角質形成細胞分化時，一些與干細胞維持相關的基因需要被抑制，而新的分化相關基因則需要被激活。DNMT3A和DNMT3B能夠通過在特定基因區域建立新的甲基化狀態，從而參與這一分化調控過程[7]。

隨著年齡增長，皮膚細胞會出現“表觀遺傳漂移”，并且衰老相關的甲基化改變具有位點特異性，而非隨機變化。研究顯示[8]，自然衰老和長期日曬下，特定基因區域會出現定向高甲基化，這些基因多與細胞增殖、炎癥反應、細胞外基質代謝相關，這表明皮膚衰老與關鍵基因表達調控的系統性改變密切相關。

除了DNA甲基化之外，染色質結構的調控同樣在皮膚細胞命運決定中發揮重要作用。DNA在細胞核中并不是孤立存在，而是纏繞在組蛋白上形成核小體結構。

組蛋白尾部可以發生多種化學修飾，例如乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化等。當染色質空間結構發生改變，從而影響基因表達：染色質松散時，基因易被轉錄；染色質緊密時，基因表達受抑[9]。

在眾多染色質調控系統中，Polycomb復合體是維持基因沉默的重要表觀遺傳調控因子。Polycomb系統主要包括兩個功能復合體：PRC1和PRC2。PRC2催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化，誘導染色質壓縮和基因沉默，PRC1識別該標記并穩定抑制狀態[10]。

在皮膚組織中，Polycomb復合體對于維持表皮干細胞的狀態具有重要作用。研究表明[11]，在表皮干細胞階段，一些與角質形成細胞分化相關的基因通常保持沉默狀態，而Polycomb復合體正是通過維持這些基因的抑制標記，幫助細胞保持未分化狀態。當表皮干細胞開始向角質形成細胞分化時，這些抑制標記會逐漸被移除，使分化相關基因得以表達，從而驅動細胞完成分化過程。

因此，Polycomb復合體被視為一種調控細胞發育時間表的分子系統。隨著年齡增長或環境因素長期作用，這一調控網絡可能發生改變，從而影響皮膚干細胞的功能和組織再生能力[12]。

非編碼RNA也是表觀遺傳調控的重要組成部分。與蛋白編碼基因不同，非編碼RNA并不編碼蛋白質，而是通過調控mRNA穩定性、翻譯過程及轉錄水平等多種機制來影響基因表達。

在眾多非編碼RNA中，miRNA是研究最為廣泛的一類。miRNA通常由約20–24個核苷酸組成，可以通過與靶mRNA序列結合，促進其降解或抑制其翻譯，從而降低相應蛋白的表達水平[13]。

越來越多的研究表明，多種miRNA參與調控皮膚細胞分化、炎癥反應以及細胞外基質代謝等生物學過程。例如，miR-29被認為能夠調控膠原蛋白基因表達，其表達水平的變化可能影響皮膚組織中膠原纖維的生成[14]。此外，miR-34和miR-21等miRNA也被發現與細胞衰老和光老化過程密切相關[15]。

這些研究表明，非編碼RNA可能通過調控關鍵基因表達網絡參與皮膚衰老的發生與發展。

表觀遺傳的“開關”并非固定不變，而是會受到多種因素的影響，其中外在可控因素是臨床重點關注的對象——提示外在可控因素在皮膚表觀遺傳調控中具有重要意義。

?紫外線照射：研究表明，紫外線暴露可誘導皮膚表觀遺傳改變。Gr?nniger等[8]通過比較人體日曬區與避光區皮膚的DNA甲基化譜，發現長期日曬皮膚以低甲基化為主要特征，且該變化在表皮中更為明顯。該研究提示，紫外線可通過改變DNA甲基化模式參與皮膚光老化過程。此外，已有研究表明，紫外線（尤其是UVA、UVB）會直接破壞DNA甲基化模式、干擾組蛋白修飾，同時改變非編碼RNA的表達，導致抗衰基因沉默、衰老基因激活，加速皮膚光老化。這也是為什么我們一直強調“防曬是抗衰的基礎”——做好防曬，本質上就是保護皮膚的表觀遺傳“開關”，避免其被紫外線破壞。

?護膚方式：不當皮膚護理（如過度清潔或使用高刺激性制劑），會導致皮膚屏障受損，引發炎癥因子的釋放，進而引發表觀遺傳調控異常，加重敏感、衰老；而科學護膚通過選擇溫和的產品，有助于維持皮膚屏障完整性并減輕炎癥反應，影響相關細胞功能及表觀遺傳調控，維持皮膚穩態。

?生活習慣：長期熬夜、壓力過大、飲食不均衡，都會通過影響體內代謝，間接干擾皮膚細胞的表觀遺傳狀態。Masri等[16]研究發現，晝夜節律系統通過調控組蛋白乙?；瘏⑴c基因表達調控，節律紊亂可導致組蛋白乙酰化模式改變。該研究進一步支持，長期熬夜會導致體內代謝紊亂，影響組蛋白乙?；?，加速皮膚衰老；Zannas等[17]研究表明，慢性壓力可通過神經內分泌途徑（如糖皮質激素）改變DNA甲基化模式，并調控炎癥及應激相關基因表達。該研究提示，長期壓力過大會改變DNA甲基化模式，導致炎癥基因激活，皮膚易泛紅、長斑；Niculescu等[18]研究發現，膳食中甲基供體通過一碳代謝途徑參與DNA甲基化調控，其水平變化可影響基因表達。該研究提示，飲食不均衡（如缺乏葉酸、維生素B12）會影響DNA甲基化的原料供應，導致表觀遺傳調控異常。一項臨床研究表明[19]，綜合生活方式干預可使生物年齡下降約1–3歲。

當然，還存在一些內在不可控因素：年齡增長、先天基因背景，都會影響表觀遺傳調控的基礎水平，但這并不意味著“先天決定一切”。已有研究證實，通過科學的外在干預（如防曬、護膚、生活方式調整），依然可以延緩表觀遺傳異常的進程，實現“后天逆轉”，這也是表觀遺傳抗衰的核心價值所在，徹底打破了“先天基因決定肌膚命運”的認知誤區。

表觀遺傳作為肌膚年齡的“隱形調控者”，打破了“基因決定一切”的認知，其三大核心機制協同作用，構成了緊密的根源性抗衰邏輯網。從行業視角，表觀遺傳抗衰已成趨勢，基于臨床研究、聚焦調控靶點、加強成分臨床驗證，可推動行業從“表面抗衰”向“根源抗衰”升級。

從公共健康角度考慮，不應過度強調先天基因因素的決定作用，科學防曬、溫和護膚、規律作息、均衡飲食，這些日常選擇在一定程度上可調控表觀遺傳，延緩皮膚衰老。作為皮膚科醫生，我認為科學抗衰從不是追求“逆齡”，而是通過精準溫和的干預，維持皮膚健康穩定狀態。表觀遺傳抗衰正是這樣一種科學、根源、可持續的方式，告訴我們：肌膚命運，不僅由DNA決定，也由后天選擇決定。

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（本文作者為皮膚衰老分子機制研究的國際知名專家加里·J·費舍爾（GaryJ.Fisher）博士，現任全美排名前五的美國密歇根大學醫學院“光生物學及皮膚老化研究實驗中心”主任，被密歇根大學醫學院皮膚科授以“杰出教授”榮譽稱號。內容由山東大學齊魯醫學院教授、博士生導師郝愛軍復核。Bioπ中國美膚科學傳播平臺發布本文只是為了更多的信息參考，不代表任何有傾向性的投資意見或市場暗示。）