《Biomaterials》安徽醫科大學張貴陽：天然協同修復水凝膠！

第一作者：Danyou Hu

通訊作者：張貴陽

通訊單位：安徽醫科大學

研究速覽

最近，安徽醫科大學張貴陽教授在《Biomaterials》期刊上發表了以二硫鍵共價有機框架為核心的天然協同修復水凝膠，可打破兔糖尿病創面的病理惡性循環的文章。糖尿病慢性創面是臨床上一大難題，高血糖引發的氧化應激、持續性炎癥與反復感染會形成惡性循環，導致創面難以愈合。傳統傷口敷料大多不具備多重生物功能與環境響應能力，無法解決這類復雜病理問題。為突破現有技術局限，該研究制備了一種氧化還原響應型智能水凝膠。該水凝膠以二硫鍵橋聯共價有機框架（S–COF）為載體，負載姜黃素、沒食子酸、香蘭素、羧甲基殼聚糖等多種天然活性成分。這款多功能水凝膠可感應創面微環境變化，實現藥物持續釋放與按需釋藥，同時發揮抗氧化、抗菌、抗炎的協同作用。研究利用糖尿病患者臨床血液樣本開展體外實驗，結果證實該水凝膠可有效清除活性氧、抑制致病菌，并提升超氧化物歧化酶活性。在糖尿病兔創面模型中，該共價有機框架基水凝膠能夠縮短炎癥期、促進血管新生與膠原沉積，顯著加速創面愈合：實驗組創面閉合率約達 90%，遠高于空白對照組的 50%。此外，該水凝膠生物相容性優異，溶血率低于 1%。這種基于天然產物構建的氧化還原響應型材料可同時作用于多條病理通路，為糖尿病慢性創面的臨床治療提供了一種高效、適用性廣的全新方案。

要點分析

要點一：材料設計與制備：研發二硫鍵橋聯共價有機框架（S-COF）作為活性氧（ROS）響應載體，負載姜黃素，再整合沒食子酸、羧甲基殼聚糖、香蘭素，制備復合水凝膠S–COF@Cur-CVG；該水凝膠無需額外交聯劑，具備自修復、強黏附、可注射特性。

要點二：作用機制：該水凝膠依靠二硫鍵修飾的共價有機框架實現氧化還原響應，可根據糖尿病創面的高活性氧微環境按需釋放藥物。多種天然活性成分協同發揮作用，既能清除活性氧、提升機體抗氧化能力、廣譜抑菌，又能抑制促炎因子表達、減輕局部炎癥反應；同時材料可調控巨噬細胞向修復表型轉化，促進血管新生、膠原沉積與細胞增殖，并改善局部糖代謝、減少糖基化損傷，多通路阻斷高血糖、氧化應激、炎癥與感染形成的惡性循環，全方位重塑創面微環境，進而高效促進糖尿病創面愈合。

圖文導讀

圖1. S–COF 的合成與表征。(A) S–COF 的合成路線；(B) 分別為 AA、AB、ABC 三種堆積模式下 S–COF 的空間填充模型；(C) 實驗測得 X 射線粉末衍射圖譜（黑色曲線）、Pawley 精修圖譜（紅色曲線）、二者差值曲線（藍色曲線），以及 AA 堆積（綠色曲線）、AB 堆積（紫色曲線）、ABC 堆積（黃色曲線）的模擬圖譜；(D) S–COF 的氮氣吸附 - 脫附等溫線及孔徑分布。

圖2. S–COF@Cur-CVG 水凝膠的制備與表征。(A) 玻璃瓶中 S–COF@Cur-CMCS-GA 前驅液、香蘭素溶液，以及倒置 / 正置狀態下 S–COF@Cur-CVG 水凝膠的實物圖；(B) S–COF@Cur-CVG 水凝膠自修復過程示意圖與實物圖：將凝膠對半切開后，置于 37 ℃環境下 24 h 可自主愈合，用鑷子夾取仍可保持結構完整；(C) S–COF@Cur-CVG 水凝膠在塑料、豬皮膚、橡膠、紙張、木材基材上的黏附性能；(D) S–COF@Cur-CVG 水凝膠的掃描電鏡微觀形貌，呈現多孔結構；(E) 25 ℃下，S–COF@Cur-CVG 水凝膠儲能模量 (G′)、損耗模量 (G″) 隨角頻率的變化曲線；(F) 三種循環下，交替施加 1% 與 100% 剪切應變時水凝膠的循環階梯應變流變曲線；(G) 不同沒食子酸濃度（2、4、6 mg/mL）的 PBS 組、S–COF-CVG 組、Cur-CVG 組、S–COF@Cur-CVG 組處理后，金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的菌落存活情況。

圖3. S–COF@Cur-CVG 的生物相容性評價。(A) S–COF-CVG、Cur-CVG、S–COF@Cur-CVG 三組的溶血率，插圖為對應組別紅細胞上清液實物圖（n=3）；(B) 不同濃度 S–COF@Cur-CVG 的溶血率，插圖為不同濃度組紅細胞上清液實物圖（n=3）；(C) 新西蘭兔皮下植入 S–COF@Cur-CVG 后，不同時間點凝膠殘留量；(D) 新西蘭兔皮下植入 S–COF@Cur-CVG 的操作示意圖；(E) 皮下植入后 S–COF@Cur-CVG 殘留量的定量分析；(F) 植入 24 h 后皮下組織的蘇木精 - 伊紅（H&E）染色代表性圖片（標尺 = 100 μm）；(G) 皮下植入 24 h 后，對照組、S–COF-CVG 組、Cur-CVG 組、S–COF@Cur-CVG 組兔心、肝、脾、肺、腎組織的 H&E 染色代表性圖片（標尺 = 50 μm）

圖4. S–COF@Cur-CVG 體外療效驗證。(A) 糖尿病患者血清上清液經 S–COF@Cur-CVG 共孵育后，相關指標通過檢測試劑盒與熒光探針進行檢測的流程；(B) 加入 S–COF@Cur-CVG 后患者血清葡萄糖濃度的動態變化（葡萄糖檢測試劑盒）；(C) 共孵育 12 h 后患者血清糖化血清蛋白（GSP）含量變化（糖化血清蛋白檢測試劑盒）；(D) 共孵育 12 h 后患者血清超氧化物歧化酶（SOD）水平變化（總 SOD 檢測試劑盒）；(E-G) 共孵育 12 h 后患者血清白介素 - 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白介素 - 1β（IL-1β）相對表達量（對應細胞因子檢測試劑盒）；(H) 糖尿病患者手術切除皮膚組織提取液與 S–COF@Cur-CVG 共孵育后，相關指標檢測流程；(I) 經 DCFH-DA 探針標記后，患者皮膚組織研磨上清液孵育 30 min 后的熒光光譜；(J-K) 分別采用硫酸鈦探針、DHR 123 探針檢測孵育 30 min 后組織研磨上清液中過氧化氫（H?O?）、超氧陰離子的含量。

圖5. S–COF@Cur-CVG 促進兔急性創面愈合。(A) 利用水凝膠修復兔急性創面的實驗流程時間軸；(B) 造模后第 0、4、8、12 天，不同處理組創面愈合實物圖（標尺 = 3 mm）；(C) 不同組別創面愈合率定量分析；(D) 不同放大倍數下創面組織 H&E 染色切片，用于組織形態學評估（標尺分別為 1000 μm、50 μm）；(E、H) 馬松三色染色評估創面膠原再生，及膠原沉積量定量分析（標尺分別為 1000 μm、50 μm，n=3）；(F、I) 造模第 12 天創面組織活性氧熒光染色及熒光強度定量分析（標尺 = 50 μm，n=3）；(G、J) 造模第 12 天創面組織 Ki67 陽性細胞免疫熒光圖片（標尺 = 50 μm）及陽性細胞占比定量分析（n=3）。

結論

該研究成功制備了一款活性氧響應型復合水凝膠 S–COF@Cur-CVG，將天然活性成分與二硫鍵修飾的 COF 遞送體系結合，用于靶向治療糖尿病創面。基于 S-COF 的 ROS 響應特性，可按需釋放姜黃素，發揮降糖、抗氧化、抗炎作用，打破高血糖引發的氧化應激惡性循環；體系中的沒食子酸實現廣譜抗菌（含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），水凝膠基質同時形成物理防護屏障，阻斷病菌入侵；該水凝膠可促進上皮細胞增殖、膠原沉積，并通過調控 VEGF、TGF-β 通路推動巨噬細胞由 M1 型向 M2 型極化，重塑創面免疫微環境；鏈脲佐菌素誘導的糖尿病兔模型證實，該水凝膠可顯著加速創面愈合，18 天創面閉合率達 90%。綜上，該材料融合天然產物多靶點優勢與刺激響應納米技術，生物安全性高，為臨床糖尿病慢性創面治療提供了一種具備轉化潛力的全新策略。

全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124349

參考文獻：A natural synergistic repair hydrogel with disulfide COF core breaks the vicious cycle of diabetic wounds in rabbits. Danyou Hu, Jialu Zhuang, Jing Xue, Kairui Wang, Guiyang Zhang. Biomaterials. 2026, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2026.124349.