Nature Aging：哈佛/MIT團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)衰老會破壞卵巢周期的時空協(xié)調(diào)性

在雌性生殖生命周期中，卵巢會經(jīng)歷數(shù)百個卵泡發(fā)育、排卵和組織再生的周期。衰老如何破壞這種精確的多細(xì)胞相互作用在時間和空間上的協(xié)調(diào)性尚不清楚。

2026年6月17日，來自麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)聯(lián)合建立的博德研究所的研究團(tuán)隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Aging disrupts spatiotemporal coordination in the cycling murine ovary”的文章。

該研究利用先進(jìn)的近細(xì)胞分辨率空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)Slide-seq，首次系統(tǒng)性的構(gòu)建了小鼠卵巢在自然衰老進(jìn)程中的時空圖譜，揭示了多細(xì)胞微環(huán)境從空間模式、時間協(xié)調(diào)性到免疫-基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的全面損傷，為理解女性生育力下降提供了全新的分子和時空視角。

研究人員首先利用Slide-seq技術(shù)，對處于發(fā)情期和發(fā)情后期的年輕、中年及老年小鼠的卵巢進(jìn)行了跨年齡段的大規(guī)?？臻g轉(zhuǎn)錄組分析。為了克服細(xì)胞類型高度交織的分析難題，研究人員還開發(fā)了自動化圖像分割技術(shù)，對卵巢內(nèi)的核心多細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行了精準(zhǔn)剖析，不僅涵蓋了卵母細(xì)胞、多種顆粒細(xì)胞亞型、卵泡膜細(xì)胞，還解析了上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮及各類免疫細(xì)胞，完美再現(xiàn)了卵巢內(nèi)部錯綜復(fù)雜的動態(tài)三維微生態(tài)。

通過原位空間表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，卵母細(xì)胞在卵泡發(fā)育的不同階段表現(xiàn)出高度活躍且具有嚴(yán)格階段特異性的基因表達(dá)特征。隨著年齡的增長，所有發(fā)育階段的卵母細(xì)胞數(shù)量均表現(xiàn)出斷崖式下跌。更關(guān)鍵的是，剩余的衰老卵母細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組水平上發(fā)生了顯著的病理性改變，其中最典型的特征包括核雄激素受體、孕激素受體等基因表達(dá)的異常上調(diào)，直接損害了卵母細(xì)胞發(fā)育成熟所需的內(nèi)在基因表達(dá)程序，表明卵母細(xì)胞質(zhì)量的下降不僅源于數(shù)量的減少，更與其卵泡微環(huán)境內(nèi)部精細(xì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的失效密切相關(guān)。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在年輕卵巢中，未成熟的竇前卵泡和發(fā)生退化的閉鎖卵泡在空間上表現(xiàn)出高度的協(xié)同聚集性。然而，在老年小鼠卵巢中，這種原本井然有序的空間緊密聯(lián)系完全消失，竇前卵泡和閉鎖卵泡散亂地分布于卵巢各處。這一時空異質(zhì)性的破壞，很大程度上源于卵巢基質(zhì)微環(huán)境的硬化，使得原本應(yīng)該精密配合、互通有無的卵泡群淪為一個個彼此孤立的“信息荒島”。

最后，研究人員重點(diǎn)關(guān)注了老年卵巢廣泛擴(kuò)散的免疫炎性微環(huán)境中一類被稱為“多核巨細(xì)胞”（MNGCs）的特殊巨噬細(xì)胞融合病理結(jié)構(gòu)。通過病理切片與空間轉(zhuǎn)錄組的精準(zhǔn)聯(lián)合配準(zhǔn)，研究人員發(fā)現(xiàn)MNGCs大量蓄積在老年小鼠的卵巢基質(zhì)中，這不僅是卵巢衰老、慢性炎癥與組織纖維化的絕對標(biāo)志物，更是巨噬細(xì)胞發(fā)生異常融合的直接病理產(chǎn)物?？臻g分子特征顯示，位于MNGCs內(nèi)部的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出極其獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄圖譜，它們顯著富集了與細(xì)胞融合和補(bǔ)體系統(tǒng)密切相關(guān)的特異性基因程序。這些多核巨細(xì)胞不僅具備極強(qiáng)的吞噬活性，還通過持續(xù)釋放促炎因子和基質(zhì)重塑信號，系統(tǒng)性地改變了周圍的基質(zhì)穩(wěn)態(tài)，將正常的卵巢組織一步步推向不可逆的纖維化。

總而言之，卵巢衰老反映了卵泡發(fā)育、內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)和組織重塑過程中協(xié)調(diào)的時空結(jié)構(gòu)的逐漸喪失。值得指出的是，這種組織器官層面的“協(xié)調(diào)性崩潰”在雌性生殖周期完全停止之前就已經(jīng)悄然發(fā)生。該研究不僅為深入理解女性生育力下降和內(nèi)分泌衰退的本質(zhì)奠定了堅實(shí)的理論基石，也為未來靶向改善卵巢微環(huán)境、延緩卵巢衰老以及開發(fā)新型臨床干預(yù)策略提供了極具轉(zhuǎn)化價值的精準(zhǔn)靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01140-z