“合成致死”二十年，難產的下一個PARP

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

全球首款合成致死藥物上市已經超過十年。

2014年，奧拉帕利正式獲批，以BRCA/PARP的完美機制改寫卵巢、乳腺癌治療版圖，2025年銷售額達32.8億美元。

往前追溯，自2005年《Nature》兩篇論文敲開合成致死理論大門，到如今二十余年過去，全球挖掘出大量合成致死配對、累計啟動超1200項臨床試驗，250億美元BD交易更是瘋狂涌入賽道，資本市場與藥企都在賭“下一個PARP”。

現實卻是，PARP之后，再無全新靶點實現商業化上市，ATR、WRN、POLQ、PRMT5等熱門候選接連在臨床折戟，羅氏、GSK、安進等巨頭相繼終止大額合作項目。

理論前景無限、資本熱度拉滿，臨床轉化卻持續遇冷，這條被精準腫瘤寄予厚望的黃金賽道，究竟卡在哪？聯合療法以及PROTAC、分子膠等創新技術的探索，又能否為合成致死機制藥物闖出新的出路？

狂熱與折戟

奧拉帕利獲批上市后，臨床與商業潛力不斷得到驗證。目前，全球共有7款PARP抑制劑獲批上市，覆蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多個癌種，其中僅奧拉帕利一款藥物就獲得8項FDA批準適應癥。

隨著越來越多的PARP抑制劑獲批，以及臨床滲透率的提高，PARP抑制劑市場持續增長。Coherent機構預測，2026年PARP抑制劑全球市場規模超過85億美元。

PARP的巨大商業潛力，點燃整個行業復制"下一個PARP"的熱情。藥企們依托CRISPR技術、基因組學以及大規模遺傳的發展，挖掘出大量潛在的合成致死關系。僅在DNA損傷修復（DDR）這個方向上，就包含ATR、ATM、CHK1、CHK2、WEE1、DNA-PK、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN等多個潛在靶點。

相關臨床研究也在不斷驗證這一思路。根據近期一項系統性研究，目前全球已經啟動超過1200項合成致死機制相關臨床試驗，三分之二以上是針對DDR。

與臨床開展同樣火熱的，還有圍繞合成致死機制項目的BD交易。2019至2024年間，相關交易總額已高達250億美元，其中不乏多筆重磅交易。

2020年，Repare Therapeutics與BMS達成戰略合作，首付款6500萬美元，潛在交易總額超過30億美元，雙方圍繞多個合成致死項目展開合作，其中包括PKMYT1等重要靶點。同一時期，Ideaya Biosciences與GSK達成總金額超過10億美元的合作協議，重點開發MAT2A等基于合成致死機制的新藥。

然而，熱鬧的BD交易，沒能轉化為穩定的臨床產出。近年多個明星管線接連宣告失敗、合作提前終止：

2024年，羅氏宣布終止與Repare圍繞ATR抑制劑Camonsertib的合作。盡管羅氏表示，這一決定基于管線戰略調整，而非藥物本身，但市場對此仍感到意外。畢竟，Camonsertib是彼時進度最快的ATR抑制劑，被認為最有希望接棒PARP抑制劑的合成致死機制藥物，且在終止合作前不久，剛剛完成II期臨床首例患者給藥，觸發了4000萬美元的里程碑付款。

類似情況隨后不斷出現。

2025年底，GSK宣布終止與Ideaya持續五年的合作關系，多個合成致死項目被退回，其中包括被寄予厚望的WRN和POLQ項目。同期，安進與Ideaya也宣布終止IDE397和AMG 193的聯合臨床研究。

一邊是靶點清單持續擴容、臨床試驗數量激增、BD交易金額屢創新高，另一邊是臨床失敗、合作解約消息不斷，合成致死機制藥物的研發陷入鮮明的冷熱反差。

PARP難復制

合成致死的理論并不復雜。

當腫瘤細胞因為基因突變，失去一條關鍵生存通路后，會對另一條補償通路產生依賴。此時，通過藥物抑制這條補償通路，腫瘤細胞會因失去生存補償而死亡。而正常細胞由于不存在或不發生基因突變，不會受到藥物影響，這也是PARP抑制劑的理論基礎。

然而，過去二十年的研發歷程表明，復制PARP的成功，存在多重難以翻越的障礙壁壘。

首先，海量合成致死配對，僅極少數具備成藥潛力。

目前已發現超過1萬個潛在合成致死基因，但真正進入臨床開發階段的靶點只有不到20個。這是因為許多合成致死靶點本身并不是理想的藥物靶點，有些蛋白結構復雜或缺乏可結合位點，難以成藥；有些則因缺少明確的生物標志物，難以篩選出真正可能獲益的患者。

例如，ARID1A缺失與ARID1B、SMARCA2之間的合成致死關系已經在基礎研究中得到證實，但針對ARID1B、SMARCA2的小分子藥物、抗體研發卻進展緩慢。這主要是因為ARID1B缺乏明確的酶活性口袋且結構龐大，而SMARCA2無深層口袋，且與同源蛋白高度相似，極易引發脫靶毒性。

其次，并非所有的合成致死關系像BRCA/PARP這樣“簡單”。

PARP之所以能夠成功，一個關鍵原因在于，BRCA缺陷腫瘤對PARP介導的DNA單鏈損傷修復具有高度依賴性。

BRCA1/2失活后，同源重組修復（HR）功能幾乎完全喪失，腫瘤細胞只能依賴PARP介導的單鏈DNA損傷修復維持基因組穩定。當PARP被抑制后，DNA損傷不斷累積，最終導致細胞死亡。而PARP同通路補償機制有限，因此BRCA/PARP合成致死效應穩定且持久。

然而，大多數合成致死靶點，并不存在這樣單一穩定的依賴機制。

以DDR通路為例，ATR、CHK1、WEE1等關鍵蛋白并不獨立發揮作用，而是嵌套在一個復雜且相互影響的調控網絡中。一個節點被抑制后，腫瘤細胞能夠迅速啟動替代機制，維持DNA損傷應答功能。

如上圖所示，ATR受到抑制后，ATM-CHK2通路可能被激活，WEE1被抑制后，腫瘤細胞則可通過增強MYT1或PKMYT1活性，部分腫瘤還會上調POLQ介導的替代末端連接（TMEJ）修復途徑，繞過原有DNA修復依賴。

與PARP單點抑制相比，ATR、WEE1面對的是不斷更新的DNA修復網絡。這也是為什么這類靶點在臨床前甚至動物模型中表現優異，卻在人體臨床試驗中屢屢碰壁的原因。

顯然，合成致死這條賽道，要想復制PARP的成功，絕非易事。

轉機什么時候出現？

盡管至今仍沒有第二個針對合成致死的靶點藥物上市，但近年來，行業研發思路已經開始迭代，聯合療法、新型藥物分子正在為合成致死開辟全新落地路徑。

首先是聯合治療的嘗試。比如PARP聯合ATR、WEE1、USP1，都是在DDR機制上進行疊加，通過在不同靶點對不同細胞周期階段進行抑制，達到協同作用，放大合成致死效應。

今年AACR大會上公布了一項WEE1抑制劑zedoresertib聯合PKMYT1抑制劑lunresertib，在攜帶CCNE1擴增、FBXW7突變或PPP2R1A突變的晚期實體瘤患者中的I期臨床數據。在鉑耐藥/難治人群中顯現最佳劑量窗口，ctDNA分子檢測緩解明顯，更重要的是，該聯合療法耐受性良好，無單藥常見的骨髓抑制。

另一種聯合治療思路指向更精準人群。

在胰腺癌中，KRAS突變合并MTAP缺失的比例占比達18.9%。理論上兩者聯合應用能發揮協同作用，而現實情況是產生了1+1＞2的效果。

近期ASCO大會上，Tango Therapeutics公布在既往接受治療的MTAP缺失、KRAS突變胰腺癌患者中，PRMT5抑制劑Vopimetostat聯合RAS抑制劑Daraxonrasib展現出遠高于單藥的抗腫瘤活性，該聯合療法可實現92% ORR，6個月疾病控制率高達100%，對比單用Vopimetostat、Daraxonrasib治療后ORR 25%，33.2%，療效獲益顯著。

雖然這類聯合療法的機制不明確，但相關研究表明，抑制PRMT5和KRAS會導致許多重疊的生物學過程的轉錄調控，這些轉錄調控過程涉及細胞周期、DNA損傷修復等多個腫瘤進展的關鍵環節。

除此之外，合成致死聯合免疫療法也正在成為新的研發方向，PARP、ATR與PD-1的聯用已經開展了多個臨床研究。

從機制層面來看，PARP、ATR抑制劑激活干擾素基因刺激因子（STING）通路，促進樹突狀細胞和T細胞的募集，增加腫瘤新抗原，增強腫瘤的免疫原性，進而提升免疫治療的療效。

這些聯用思路的出現也代表著，行業從尋求“下一個PARP抑制劑”，轉向利用合成致死策略滿足臨床需求。

另一個轉機來自PROTAC、分子膠突破不可成藥靶點的限制。

傳統小分子抑制劑難以區分同源蛋白、無結合口袋的靶點，如今依靠蛋白降解技術有望實現選擇性開發，解鎖大批過去無法落地的合成致死配對。

最典型的案例便是SMARCA2。傳統抑制劑很難實現對SMARCA2和SMARCA4兩個高度同源蛋白的區分，因此非靶向性副作用嚴重，而選擇性PROTAC則可以解決這一問題。先聲藥業的SMARCA2 PROTAC SCR-9140臨床前數據顯示，該藥對SMARCA2的選擇性是SMARCA4的100倍。

專注于合成致死賽道的Tango開發的TNG961則是一款選擇性HBS1L分子膠降解劑，用于治療FOCAD缺失的腫瘤，同樣基于合成致死機制。由于HBS1L與另一個蛋白GSPT1高度同源，因此一直沒有針對該藥的小分子。Tango基于分子膠技術開發的TNG961，在強效誘導 HBS1L 降解的同時，完全不影響結構高度同源的GSPT1。

種種跡象表明，合成致死賽道正在迎來新的發展轉機。

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總結

合成致死機制藥物研發走過二十余年，僅PARP抑制劑實現商業化成功，足以說明 BRCA/PARP是機制、成藥性、生物標志物、臨床需求多重條件疊加形成的罕見完美組合，很難復刻同款單藥重磅產品。

但這并不意味著，合成致死賽道走向終點。相反，隨著行業研發邏輯的轉變，不再執著尋找“下一個PARP抑制劑”，而是通過聯合給藥、新型降解藥物、生物標志物分層，充分釋放合成致死的精準抗腫瘤價值。

未來，合成致死賽道的突破，未必是第二款對標PARP的重磅單藥，更可能涌現一批依托合成致死機制、適配不同腫瘤細分人群的多元化精準治療方案。這條賽道的臨床價值，仍有巨大挖掘空間。

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