精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究! 美國學(xué)者發(fā)文：潛在的癌癥聯(lián)合治療策略

近日，美國紐約康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團隊在期刊《ScienceAdvances》上發(fā)表了研究論文，題為“Patient-derived organoids across cancers reveal conserved tumor heterogeneity and actionable therapeutic vulnerabilities”，本研究開發(fā)了一個泛癌種患者來源類器官（PDO）平臺，包含來自191名患者、涵蓋15種癌癥類型的220個PDO，以推動功能精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的發(fā)展。克隆性分析表明，85%的優(yōu)勢腫瘤克隆得以保留，基因組一致性直接反映了克隆相似性。即使一致性較低的類器官也保留了關(guān)鍵的致癌驅(qū)動因子，證實其作為疾病模型的有效性。功能實驗顯示，58%來自不符合美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑適應(yīng)癥患者的類器官對他拉唑帕尼敏感，這與DNA損傷修復(fù)通路的改變相關(guān)。此外，聯(lián)合篩選發(fā)現(xiàn)了可克服耐藥性的藥物，尤其在TP53突變模型中效果顯著。本平臺有助于研究靶向治療及藥物敏感性的分子驅(qū)動因素，為超越當(dāng)前生物標(biāo)志物指南的個體化治療提供轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)見解。

功能精準(zhǔn)腫瘤學(xué)：PDOs助力精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，解鎖腫瘤隱藏治療靶點

01

功能精準(zhǔn)腫瘤學(xué)平臺能夠在患者來源的腫瘤組織中直接測試癌癥治療方案，識別僅靠分子譜分析無法發(fā)現(xiàn)的潛在弱點。這一方法對于推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展至關(guān)重要，能夠應(yīng)對腫瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性，為缺乏可操作生物標(biāo)志物或出現(xiàn)獲得性耐藥的患者提供治療選擇。在功能精準(zhǔn)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，患者來源類器官（PDOs）已成為極具前景的臨床前模型。PDOs正越來越多地與下一代測序技術(shù)、臨床數(shù)據(jù)等先進手段相結(jié)合，用于揭示患者的特異性分子特征，并指導(dǎo)更有效、更具靶向性的治療策略的研發(fā)。

作為預(yù)測PARPi敏感性的功能性精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模型的PDO

02

在確認本PDO平臺能夠準(zhǔn)確反映原發(fā)腫瘤的生物學(xué)特性之后，研究人員試圖通過PARPi藥物敏感性測試，證明PDO可作為功能性精準(zhǔn)腫瘤學(xué)模型來使用。

接下來，研究人員分析了所有非同義突變，包括那些不在DNA修復(fù)途徑中的突變，以此找出與塔拉佐帕瑞布敏感性存在關(guān)聯(lián)的突變。為了研究表達譜的差異，研究人員分析了對塔拉佐帕瑞布敏感的與不敏感的細胞之間的差異基因。為了對外驗證本PDO研究結(jié)果，研究人員分析了來自癌癥依賴性圖譜（DepMap）的基因組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。與路徑層面的一致性不同，單個體細胞突變層面的重疊程度相當(dāng)有限。在考慮了腫瘤起源因素后，通過對PDO隊列中那些發(fā)生差異性突變的基因進行線性回歸分析，也沒有發(fā)現(xiàn)任何在FDR校正后仍與藥物敏感性存在顯著關(guān)聯(lián)的突變。

最后，研究人員測試了多種聯(lián)合治療方案，旨在提高7種對塔拉佐帕瑞布具有中度耐藥性的胰腺癌和胃腸道癌癥患者的藥物敏感性。總體而言，這些研究結(jié)果凸顯了塔拉佐帕瑞布敏感性問題的復(fù)雜性，表明其并不僅與某種突變有關(guān)。基因或?qū)煹南惹胺磻?yīng)并非決定PARPi敏感性的唯一因素。

將PDOs作為功能性精準(zhǔn)腫瘤學(xué)模型，用于檢測其對塔拉佐帕瑞的敏感性

結(jié)論

03

總之，研究人員開發(fā)了一個功能完備的泛癌種PDO平臺，該平臺能夠進行組織病理學(xué)分析，以及與相應(yīng)原發(fā)腫瘤的基因組及轉(zhuǎn)錄組比較。這一工具對于推動癌癥建模工作、支持功能性精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究具有重要作用；事實上，研究人員開發(fā)的某些模型已被納入全球人類癌癥模型計劃中。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3351

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