雙管齊下！奧地利研究學者發文：極具前景的新興癌癥治療策略

6月30日，奧地利因斯布魯克醫科大學研究學者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Metabolic inhibition of glutamate-cysteine ligase increases dendritic cell-mediated antitumor immunity in melanoma”，在腫瘤進展過程中，研究人員通過流式細胞術分析髓系亞群發現，腫瘤浸潤的常規型2類DC和巨噬細胞數量減少，而中性粒細胞和單核細胞在晚期病灶中增多。體外實驗表明，使用BSO干擾谷氨酸代謝可誘導源自tg(Grm1)EPv小鼠的細胞系發生免疫原性細胞死亡，即鐵死亡。因此，研究人員評估了該抑制劑與免疫治療聯合應用作為治療tg(Grm1)EPv小鼠模型中腫瘤的一種有前景的新策略。結果發現，當BSO與促進DC數量和活化的治療方案聯用時，可在體內延緩腫瘤生長。

黑色素瘤免疫檢查點阻斷治療響應局限與新型治療策略研發需求

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黑色素瘤是一種侵襲性極強的皮膚癌，死亡率較高。盡管免疫檢查點阻斷（ICB）療法的引入顯著改善了臨床療效，響應率高達50%，但仍有大量患者對這種一線治療無反應，因此亟需開發新的治療策略。

EPv小鼠中的聯合治療促進了活化DC細胞和T細胞的浸潤

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為了進一步了解免疫細胞浸潤情況以及浸潤免疫細胞的活化狀態，我們利用26色流式細胞術檢測面板對治療后腫瘤中的免疫細胞亞型進行了表征。此外，我們還采用了一個包含13種抗體的檢測組合，以詳細分析T細胞亞群。分析結果顯示，與單用DC增強療法相比，CD45+免疫細胞的浸潤數量有所增加，在聯合治療組中進一步上升。為更深入地了解淋巴系和髓系細胞群體，我們通過手動門控識別出主要細胞群，并將其疊加在UMAP圖上進行展示。

研究人員觀察到，在樹突狀細胞增強治療組和聯合治療組中，CD4+和CD8+ T細胞向腫瘤組織浸潤，同時伴有CD4+調節性T細胞（Tregs）的招募。與樹突狀細胞增強治療組相比，聯合治療組中CD8+ T細胞/Tregs的比例顯著升高，表明具有潛在細胞毒性的CD8+ T細胞在數量上占優勢，超過了具有免疫抑制功能的調節性細胞。為評估治療后招募T細胞的功能狀態，研究人員檢測了活化標志物（CD44、CD69）的表達以及細胞因子（IFNγ、TNFα）的產生情況。聯合治療顯著提高了活化的CD44+CD69+CD8+ T細胞的比例。同時，主要在聯合治療組中觀察到能夠同時產生IFNγ和TNFα的CD4+和CD8+ T細胞比例增加。這些結果表明，聯合治療促進了活化并能分泌細胞因子的CD4+和CD8+ T細胞向EPv腫瘤荷鼠腫瘤微環境中的浸潤。

根據這些結果，DC增強治療和聯合療法使腫瘤微環境（TME）中的樹突狀細胞（DC）亞群向cDC1和DN DC轉變。聯合療法顯著增加了活化的CD40+PD-L1? DC亞群向腫瘤的募集，這可能有助于提高TME的免疫原性。

EPv腫瘤中的聯合治療可促進活化樹突狀細胞和T細胞的浸潤

回顧來看，本研究結果表明，谷胱甘肽代謝抑制劑與樹突狀細胞增強療法聯合治療可改變腫瘤微環境的免疫原性。活化的樹突狀細胞和T細胞的浸潤很可能有助于抑制腫瘤生長。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014808?__cf_chl_f_tk=KjiFR2rqcm5OOWP2RPoV2Gc8BMUHBNjoT0ZSjUgW7dk-1782882278-1.0.1.1-cfjJdR4DtDuXdsnDpQ8WQLneCzLnd5AKaWLrCOzb5Hw-36

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