重大突破！呂凌/趙海濤/倪鳴/王皓揭示肝癌免疫逃逸新機(jī)制：AARS1驅(qū)動(dòng)的“代謝-免疫”惡性循環(huán)

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，而現(xiàn)有的免疫療法對(duì)多數(shù)患者效果有限。近日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂凌/倪鳴/王皓、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Cell Metabolism》上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果：首次揭示了氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AARS1作為關(guān)鍵“乳酰轉(zhuǎn)移酶”，通過調(diào)控ATF6蛋白乳酰化修飾，重塑色氨酸代謝，從而驅(qū)動(dòng)肝癌進(jìn)展和免疫逃逸的全新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為肝癌的精準(zhǔn)治療提供了極具前景的新靶點(diǎn)。

圖形摘要

重大發(fā)現(xiàn)：破解糖酵解與免疫逃逸之間的黑箱

長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，肝癌細(xì)胞高度依賴有氧糖酵解（即著名的“Warburg效應(yīng)”）來獲取能量，并產(chǎn)生大量乳酸。然而，糖酵解究竟如何塑造抑制性的腫瘤微環(huán)境，特別是如何幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，其分子機(jī)制一直是個(gè)未解之謎。

研究通過整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)，鎖定了一個(gè)關(guān)鍵的連接器——丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）。研究發(fā)現(xiàn)，在糖酵解活性高的肝癌組織中，AARS1的表達(dá)顯著上調(diào)。更重要的是，AARS1的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后以及對(duì)免疫治療的耐藥性密切相關(guān)。

核心機(jī)制：AARS1-ATF6-TDO2軸驅(qū)動(dòng)Treg分化

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了AARS1發(fā)揮作用的精細(xì)分子機(jī)制：

• 乳酰化穩(wěn)定ATF6：AARS1作為一種新近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)乳酰轉(zhuǎn)移酶，能夠催化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ATF6的第424位賴氨酸發(fā)生乳酰化修飾。這種修飾如同給ATF6穿上了一層“保護(hù)衣”，阻止了其被泛素化降解，從而使其在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在。

• 激活TDO2，啟動(dòng)色氨酸代謝：穩(wěn)定的ATF6進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合到TDO2基因的啟動(dòng)子上，強(qiáng)力激活TDO2的轉(zhuǎn)錄。TDO2是色氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵限速酶，它的激活導(dǎo)致色氨酸被大量轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-犬尿氨酸。

• 誘導(dǎo)免疫抑制性Treg細(xì)胞：L-犬尿氨酸是一種強(qiáng)效的免疫調(diào)節(jié)分子，它能通過AHR信號(hào)通路，顯著促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化和功能。Treg是腫瘤微環(huán)境中最重要的“免疫剎車”，它們的大量聚集會(huì)強(qiáng)力抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效。

一個(gè)自我強(qiáng)化的“惡性循環(huán)”

這項(xiàng)研究最令人驚嘆的發(fā)現(xiàn)是，AARS1不僅單向地促進(jìn)Treg分化，還通過與Treg形成正反饋回路，不斷放大自身的促癌效應(yīng)。

研究顯示，被AARS1誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞，在L-犬尿氨酸的刺激下，會(huì)大量分泌一種名為eNAMPT的信號(hào)分子。eNAMPT反過來作用于肝癌細(xì)胞，進(jìn)一步增強(qiáng)其糖酵解活性和乳酸產(chǎn)量。而升高的乳酸又為AARS1介導(dǎo)的ATF6乳酰化提供了更充足的燃料，形成了一個(gè)“糖酵解→AARS1→ATF6→TDO2→犬尿氨酸→Treg→eNAMPT→糖酵解”的閉環(huán)，不斷推動(dòng)腫瘤的惡性進(jìn)展和免疫逃逸。

臨床轉(zhuǎn)化：β-丙氨酸打破惡性循環(huán)

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)找到了打破這一惡性循環(huán)的有效方法——β-丙氨酸。β-丙氨酸是一種天然存在的代謝中間產(chǎn)物，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合AARS1的乳酸結(jié)合口袋，特異性地抑制其乳酰轉(zhuǎn)移酶活性，從而阻斷整個(gè)信號(hào)鏈。

在多種小鼠肝癌模型以及人源化PDX模型中，β-丙氨酸均展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。尤為重要的是，當(dāng)β-丙氨酸與PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同增效作用，極大地增強(qiáng)了免疫治療的效果。此外，一項(xiàng)相關(guān)的二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，以評(píng)估β-丙氨酸聯(lián)合阿替利珠單抗和貝伐珠單抗（T+A方案）在肝癌患者中的療效。

研究意義與未來展望

這項(xiàng)研究系統(tǒng)性地闡明了AARS1在肝癌中的全新角色，它不僅是一個(gè)代謝酶，更是連接代謝重編程與免疫逃逸的關(guān)鍵樞紐。通過揭示AARS1-ATF6-TDO2-Treg這一全新的信號(hào)軸及其正反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究為理解肝癌的發(fā)生發(fā)展提供了重要的理論依據(jù)。

更重要的是，靶向AARS1的β-丙氨酸作為一種安全、天然的代謝物，有望成為增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法效果的理想搭檔，這一發(fā)現(xiàn)為那些對(duì)免疫治療不敏感的肝癌患者帶來了新的希望。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00229-9

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