強(qiáng)得離譜！90 后中科院直博生 1 年 3 篇 CNS

「少年只知多巴胺，中年才懂內(nèi)啡肽。」這句網(wǎng)絡(luò)熱梗，恰好也是王悅研究方向最生動(dòng)的注腳。這個(gè)從內(nèi)蒙古阿拉善走出的 90 后女孩 —— 王悅，曾憑 1 年連發(fā) 3 篇 CNS 頂刊刷屏全網(wǎng)，更是在導(dǎo)師徐華強(qiáng)推薦下登上了國際頂級(jí)期刊 Cell 官方面孔欄目 Faces of Cell，讓世界看見中國年輕科研人的力量。

王悅登上 Cell 面孔

阿片類藥物這把既能止痛、又容易帶來依賴和成癮風(fēng)險(xiǎn)的「雙刃劍」，到底還能不能被打磨得更安全一點(diǎn)。這是王悅這些年一直關(guān)注的問題。2022 年 11 月，她以共同第一作者身份在 Cell 發(fā)文，首次解析嗎啡和芬太尼識(shí)別并激活 μ 型阿片受體的作用機(jī)制；2023 年 1 月，她又以第一作者身份再次登頂 Cell，首次系統(tǒng)性解析了阿片受體全家族（μOR、δOR、κOR、NOPR）與各自內(nèi)源性阿片肽（β-內(nèi)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、強(qiáng)啡肽、痛敏素）的 5 個(gè) EOP-OR-Gi 復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為設(shè)計(jì)更安全的鎮(zhèn)痛藥物提供了結(jié)構(gòu)框架。2023 年 11 月，以共同第一作者身份在 Nature 發(fā)文， 解析了人源 TAAR1 識(shí)別甲基苯丙胺及其他胺類分子的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，揭示了其配體選擇性和受體激活機(jī)制，為成癮及多種神經(jīng)精神疾病藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵線索。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06775-1

傳統(tǒng)的 μ-阿片受體（μOR）激動(dòng)劑雖鎮(zhèn)痛效果顯著，但呼吸抑制、耐受性和成癮性等嚴(yán)重副作用限制了其臨床應(yīng)用。因此，多靶點(diǎn)協(xié)同或靶向新型受體正成為新型安全鎮(zhèn)痛藥研發(fā)的焦點(diǎn)。目前，Cebranopadol 作為首個(gè)進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)的 μOR/NOPR 雙重激動(dòng)劑，在臨床前及臨床研究中展現(xiàn)出強(qiáng)效鎮(zhèn)痛和更寬的治療安全窗，然而，這一單一分子如何在結(jié)構(gòu)層面同時(shí)高效激活兩個(gè)不同受體的分子機(jī)制尚缺乏直接的結(jié)構(gòu)證據(jù)。

2026 年 7 月 8 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)和王悅團(tuán)隊(duì)在 Acta Pharmacologica Sinica 發(fā)表題為 Structural basis for dual targeting of μ-opioid and nociceptin/orphanin FQ receptors by cebranopadol 的最新研究成果，團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡技術(shù)首次解析了 Cebranopadol 與 μOR 和 NOPR 結(jié)合的高分辨率結(jié)構(gòu)。

文章首頁截圖

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01857-y

研究首先通過 cAMP 抑制和 β-arrestin2 招募實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn) Cebranopadol 對(duì) μOR 和 NOPR 高效，呈低納摩爾級(jí)強(qiáng)效激動(dòng)活性；而在 κOR 和 δOR 上效力分別減弱約 15 倍和 52 倍。

圖 1 Cebranopadol 在阿片受體中的細(xì)胞水平藥理學(xué)譜學(xué)分析

為何 Cebranopadol 對(duì) δOR 和 κOR 活性較弱，而對(duì) μOR 和 NOPR 高效？研究通過共表達(dá)、去垢劑純化及 scFv16 穩(wěn)定策略，解析了 Cebranopadol 結(jié)合的 μOR–Gi（2.95 ?）和 NOPR–Gi（2.74 ?）冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。兩種受體整體構(gòu)象高度相似（RMSD = 0.83 ?），差異集中于 TM5–TM7 胞外端。Cebranopadol 在兩種受體中保持保守的正構(gòu)構(gòu)象，但在 NOPR 中嵌入更深（～1.0 ?），苯環(huán)旋轉(zhuǎn)約 35°。

圖 2 Cebranopadol 結(jié)合的 μOR 和 NOPR 復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)及配體定位比較

丙氨酸掃描突變進(jìn)一步驗(yàn)證了 Cebranopadol 與 μOR/NOPR 口袋相互作用。兩種受體中苯基均由保守疏水網(wǎng)絡(luò)包圍（μOR 的 M1533·3?是關(guān)鍵位點(diǎn)），螺吲哚由 TM3/TM7 殘基支撐。關(guān)鍵差異在 6.52 位點(diǎn)：μOR H299?·?2 介導(dǎo)芳香堆積，突變削弱 β-arrestin2 招募；NOPR Q280?·?2 提供極性互補(bǔ)，突變致 Gi 效力顯著下降。TM2 區(qū)域也參與調(diào)控。

圖 3 配體結(jié)合口袋相互作用及突變功能驗(yàn)證

分子動(dòng)力學(xué)模擬及突變實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：2.63 位點(diǎn)是選擇性關(guān)鍵 ——μOR 的 N1292·?3 與氟苯基靜電作用增強(qiáng)結(jié)合，δOR 的 K1082·?3 造成空間位阻，κOR 的 V1182·?3 提供疏水互補(bǔ)；7.35 位點(diǎn)調(diào)控螺吲哚堆積 ——μOR 的 W320?·3?貢獻(xiàn)關(guān)鍵（突變致效價(jià)降 21.8 倍）。兩者共同塑造選擇性。

圖 4 分子動(dòng)力學(xué)模擬與突變實(shí)驗(yàn)揭示 Cebranopadol 對(duì)阿片受體的選擇

本研究通過高分辨率結(jié)構(gòu)解析與多維功能驗(yàn)證，揭示了 Cebranopadol 這一首創(chuàng)雙重激動(dòng)劑如何通過受體特異性微環(huán)境下的構(gòu)象調(diào)整策略，實(shí)現(xiàn)對(duì) μOR 和 NOPR 的高效雙重激活。更重要的是，研究闡明了決定其選擇性的兩個(gè)分子開關(guān) —— 位點(diǎn) 2.63 和 7.35。

作為本文的共同通訊作者，王悅已然從一個(gè)結(jié)構(gòu)的解析者成長為一個(gè)科學(xué)問題的定義者，這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解 Cebranopadol 獨(dú)特的臨床藥理學(xué)提供了堅(jiān)實(shí)的分子框架，更說明通過精準(zhǔn)改造，有望進(jìn)一步提高對(duì) δOR 和 κOR 的選擇性，從而開發(fā)出更安全、更純粹的 μOR/NOPR 雙靶點(diǎn)鎮(zhèn)痛藥。

注：本文僅供文獻(xiàn)解讀，學(xué)術(shù)分享，不構(gòu)成任何醫(yī)療建議！

參考文獻(xiàn)

1. Zhuang Y, Wang Y, He B, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022;185(23):4361-4375.e19.

2. Wang, Yue, Youwen Zhuang, Jeffrey F DiBerto, et al. Structures of the Entire Human Opioid Receptor Family. Cell 186, 2 (2023): 413-427.e17.

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4. Lai YL, Huang XY, Shen SY, et al. Structural basis for dual targeting of μ-opioid and nociceptin/orphanin FQ receptors by Cebranopadol. Acta Pharmacol Sin. 2026 Jul 8.

5. https://mp.weixin.qq.com/s/IhBqV43mXCZ4WPLfTyTD2A