上海
造血干細胞是一類存在于骨髓中的“祖細胞”，負責生成所有類型的血細胞，包括紅細胞、白細胞和血小板。然而，在衰老過程中，造血干細胞的功能逐漸衰退，并且分化產生淋巴細胞（如T細胞和B細胞）的能力明顯下降。這種變化會導致老年人免疫功能減弱，同時增加了貧血、骨髓增生異常綜合征乃至急性白血病等年齡相關血液疾病的風險。
目前，造血干細胞移植是治療多種血液系統疾病的策略之一，其原理是將健康的供者造血干細胞輸入患者體內，重建整個血液和免疫系統。傳統移植方案需要讓患者接受大劑量放化療，清除掉自身的病態造血細胞，以此為移植細胞騰出生長空間。然而，大劑量的放化療對老年群體來說副作用過大，限制了該療法的應用。因此，開發一種低毒、高效的移植策略，成為該領域的重要方向。
近日，《自然-通訊》的一項研究展示了一種基于CD45-皂草素的低毒性處理方案。該藥物能夠選擇性清除骨髓中的造血干細胞和祖細胞，同時保留非造血組織。因此，個體只需在接受移植前使用該藥物，就能讓移植細胞獲得更多生長空間。同時，研究還使用了額外的方法，進一步減少衰老造血干細胞的占位，讓移植細胞更好地發揮作用。
首先，研究團隊用新方式分別在年輕和老年小鼠中進行了造血干細胞移植。結果顯示，單純使用CD45-皂草素預處理后，老年小鼠的移植細胞植入率遠低于年輕小鼠，這表明衰老的骨髓微環境對移植細胞的“入駐”形成了阻礙。
為了克服這一限制，研究者優化了移植方案：一方面，他們改善了體外擴增技術，在特定培養基中實現了造血干細胞擴增，從而提升移植細胞的基礎數量；另一方面，他們在免疫毒素預處理的基礎上，聯合集落刺激因子等方式，促使老年小鼠體內殘留的衰老干細胞暫時離開骨髓。
此時，大量年輕供體的移植細胞涌入衰老小鼠體內后，因為移植細胞活性要更強，它們會搶先進入骨髓，從而在后續的生存、分化中占據極大優勢。
圖片來源：123RF
經過這一組合策略，老年小鼠的移植細胞嵌合率提升了兩倍以上。更重要的是，移植細胞的造血重建表現出顯著的“年輕化”特征。具體而言，來自年輕供者的細胞在老年宿主體內高效重建了B細胞和T細胞譜系，尤其是在胸腺中產生了大量初始T細胞。這意味著，外源年輕干細胞不僅能夠成功定植，還能在老化的骨髓環境中實現高質量的淋巴細胞產生，逆轉衰老的免疫功能。
為了驗證該策略在疾病預防中的價值，研究團隊使用了一種特殊小鼠模型，它們會自發發展為骨髓增生異常綜合征，并最終演變為急性白血病。其中，部分實驗組小鼠在尚未出現癥狀時接受了CD45-皂草素預處理和健康小鼠的造血干細胞移植。
結果顯示，移植組小鼠的血液腫瘤發生率顯著降低，特別是急性白血病的發生被完全抑制。研究者推測，健康的年輕供者細胞可能通過細胞競爭機制，限制了攜帶致病突變的宿主細胞的擴增，從而延緩或阻止了疾病進展。
該研究證明了通過藥物預處理聯合造血干細胞移植，能夠有效實現老年小鼠淋巴系統的年輕化重建，并預防血液疾病的發生。當然，研究者也指出，從小鼠到臨床應用仍有較長的路要走，但這一研究為未來開發面向老年人群的低毒性移植方案提供了關鍵的理論基礎。
參考資料：
[1] Konturek-Ciesla, A., Zhang, Q., Kharazi, S. et al. A non-genotoxic stem cell therapy boosts lymphopoiesis and averts age-related blood diseases in mice. Nat Commun 16, 5129 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60464-3
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