Nature?|?飲食——腸道菌群協同決定肥胖相關抗PD-1療效

撰文 | 阿童木

溫馨提示：文末附編輯部短評。

免疫檢查點抑制劑（ICI）通過阻斷PD-1、PD-L1等免疫抑制信號，使T細胞重新識別并攻擊腫瘤，極大地改變了黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤的治療方式。然而，能夠獲得持久緩解的腫瘤患者仍然只占一部分。除腫瘤突變負荷、免疫細胞浸潤和PD-L1表達等腫瘤自身因素外，飲食、肥胖和腸道菌群等宿主因素，也被認為會影響免疫治療效果（詳見BioArt報道：；）。

其中，一個長期存在但尚未得到充分解釋的現象是癌癥免疫治療中的“肥胖悖論”。肥胖通常伴隨慢性炎癥、代謝紊亂和免疫功能異常，理論上并不利于抗腫瘤免疫；但多項臨床研究發現，在部分癌種和患者群體中，較高的身體質量指數（BMI）反而與更好的免疫檢查點抑制劑療效相關【1，2】。由于肥胖同時涉及飲食組成、脂肪積累、激素變化、免疫重塑和菌群失衡，很難判斷真正影響療效的究竟是哪一環節。

近日，麥吉爾大學Daniela F. Quail、Logan A. Walsh和蒙特利爾大學Bertrand Routy團隊合作，在Nature在線發表題為Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy 的研究論文。該研究通過12種小鼠飲食模型發現，肥胖相關的抗PD-1療效并非由體重增加或代謝異常直接決定，而更多依賴飲食對腸道菌群組成及代謝功能的塑造。特定飲食與約氏乳桿菌（L. johnsonii）相互配合，可促進芳香族氨基酸代謝物積累，增強T細胞效應功能并改善抗PD-1治療反應。

為拆解肥胖、飲食和免疫治療之間的關系，作者設計了12種組成不同的小鼠飲食，包括低脂、High Fat（HF）、西式、地中海、日式、純素、美式、生酮飲食，以及不同膳食纖維配方。經過15周喂養，不同飲食使小鼠形成了廣泛的體重、脂肪量、糖耐量和胰島素水平差異。代謝狀態升高伴隨外周血T細胞減少、單核細胞和中性粒細胞增加，表明肥胖確實會重塑全身免疫環境。但在HKP1肺癌皮下移植模型中，腫瘤體積與體重、脂肪量及綜合代謝評分并無顯著相關性。

進一步研究發現不同飲食對抗PD-1療效的影響卻十分明顯。HF、美式、阿斯巴甜美式和菊粉飲食中的小鼠對治療較為敏感，而車前子殼、地中海、日式和生酮飲食中的小鼠則缺乏明顯應答。更重要的是，抗PD-1療效與體重、脂肪量、糖耐量、胰島素或綜合代謝評分均無顯著相關性。這說明，高BMI可能只是某些飲食相關生物學狀態的外在表現，而不是改善免疫治療的直接原因。不同致肥胖飲食即使引起相似的體重增加，也可能產生完全不同的治療結果；與此同時，菊粉飲食并未引起明顯肥胖，卻仍然能夠增強抗PD-1療效。

16S rRNA測序顯示，飲食顯著改變腸道微生物組成。抗PD-1應答飲食中乳桿菌科和乳桿菌屬相對富集，而非應答飲食則更多富集擬桿菌科和薩特氏菌科。與此相對應，應答組腫瘤中T細胞比例更高，非應答組則積累更多中性粒細胞，以及PD-1+Ki-67?的非增殖性T細胞。縱向分析進一步發現，飲食干預約3周后，腸道菌群結構已經基本穩定，早于明顯的體重增加。僅經過3周飲食干預，HF飲食和車前子殼飲食之間的抗PD-1應答差異便已出現，并可在肺癌和黑色素瘤模型中重現。這提示飲食對免疫治療的影響可以發生在肥胖形成之前。

在飲食切換實驗中，作者在首次抗PD-1治療前48小時，將小鼠由非應答的車前子殼飲食切換至HF飲食，隨后即可改善其治療反應；反向切換則削弱療效。換食48小時后，糞便中的乳桿菌屬已經增加，擬桿菌屬減少，同時腫瘤內T細胞產生IFNγ和TNF的能力增強。

糞菌移植實驗進一步顯示，飲食環境能夠重塑外源菌群。接受非應答供體菌群的小鼠，如果持續攝入HF飲食，仍可對抗PD-1產生應答，其菌群也逐漸偏離供體并轉向HF飲食塑造的結構。不過，抗生素處理后僅給予HF飲食、而不進行菌群移植，并不能獲得相同效果，說明飲食并非脫離菌群獨立起效，而是改變了移入菌群的定植和功能。

宏基因組測序將約氏乳桿菌鑒定為致肥胖應答飲食中顯著富集的菌種之一。在無菌小鼠中，約氏乳桿菌與HF飲食結合可明顯增強抗PD-1療效；在抗生素處理的常規小鼠中補充該菌，也產生了強烈的治療反應。但這種作用高度依賴飲食背景。約氏乳桿菌與非應答的車前子殼飲食組合，或者HF飲食與非應答相關菌株組合，都只能產生部分療效。由此可見，決定治療效果的并不是某一種細菌單獨存在，而是菌株與飲食環境之間的協同。

代謝組學分析顯示，抗PD-1應答飲食中芳香族氨基酸代謝顯著增強，主要涉及色氨酸和酪氨酸來源的代謝物。作者首先關注吲哚乳酸，但該代謝物在約氏乳桿菌單菌定植小鼠中未被檢測到，因此無法解釋該菌與HF飲食的協同效應。相比之下，脫氨基酪氨酸（DAT）在約氏乳桿菌定植并攝入HF飲食的小鼠中明顯升高。體外實驗顯示，DAT能夠增強CD8+ T細胞產生IFNγ和TNF；在體內補充DAT，則足以使原本不響應抗PD-1的車前子殼飲食模型重新獲得治療敏感性。因此，酪氨酸衍生的微生物苯丙酸通路是連接飲食與ICI療效的關鍵。

最后，作者分析了53名接受ICI治療的非小細胞肺癌患者。與非應答者相比，應答者血漿中吲哚乳酸和DAT相關苯丙酸代謝物升高。來自高BMI供者的糞菌移植，也比低BMI供者更容易使小鼠產生抗PD-1應答。這些結果與小鼠實驗方向一致，支持以DAT相關苯丙酸為代表的芳香族氨基酸代謝影響了免疫治療反應。

綜上所述，本研究利用12種飲食構建不同肥胖和代謝表型，發現抗PD-1療效與體重、脂肪量及代謝異常缺乏直接相關性，而主要取決于飲食-腸道菌群軸。特定致肥胖飲食可富集約氏乳桿菌，并促進酪氨酸來源的脫氨基酪氨酸等芳香族氨基酸代謝物生成，從而增強T細胞效應功能。換食、糞菌移植、單菌定植和代謝物補充進一步證明，飲食與菌群的協同作用能夠重塑免疫治療反應。

編輯部短評：

這項研究真正推進的，并不是再次證明“肥胖患者可能更受益于免疫治療”，而是把這一含混的流行病學現象拆解為飲食、菌群功能與代謝物共同作用的宿主生態問題。其中有兩處機制仍值得追問。

第一，作者將約氏乳桿菌、DAT與抗PD-1增敏串聯為核心機制，但這條因果鏈尚未真正閉合。在無菌單定植體系中，其他菌群成員的作用可以基本排除，但DAT究竟由約氏乳桿菌直接合成，還是由該菌改變宿主對膳食底物的代謝后間接積累，仍不清楚。DAT并非該菌的典型代謝產物，體外培養中也僅輕度升高。缺少同位素示蹤、關鍵代謝酶鑒定和菌株遺傳學干預，就很難將“菌株存在時DAT升高”解釋為明確的生物合成關系。

第二，論文以飲食—菌群協同解釋ICI療效差異，但數據提示這一機制并不統一。菊粉飲食在乳桿菌屬較低、雙歧桿菌富集的情況下仍能增強療效；生酮飲食的短期腫瘤效應又未被廣譜抗生素明顯改變。不同飲食可能通過菌群代謝、宿主營養感知或免疫調控等不同路徑匯聚到T細胞功能。因此，“飲食—菌群協同”更像一個總體框架，而不是已經建立的統一機制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10750-x

制版人： 十一

參考文獻

1. Cortellini, A. et al. A multicenter study of body mass index in cancer patients treated with anti-PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors: when overweight becomes favorable.J. Immunother. Cancer7, 57 (2019).

2. Wang, Z. et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.Nat. Med.25, 141–151 (2019).

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

推薦直播

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！