鼻腔給藥治癡呆？黃愷/劉恩杰等合作揭示PIAS1-GSK3β SUMO 通路調(diào)控阿爾茨海默病 tau 病理的機(jī)制

阿爾茨海默?。ˋD）的核心病理之一是tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化與聚集，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和認(rèn)知衰退。

但tau病理的上游調(diào)控機(jī)制，尤其是什么讓tau激酶過(guò)度激活這一關(guān)鍵問(wèn)題，一直存在空白。

2026年7月13日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院黃愷、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院Li Xiaoguang、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉恩杰在《Molecular Psychiatry》上發(fā)表研究“PIAS1-mediated GSK3β SUMOylation exacerbates tauopathy and cognitive deficits in Alzheimer’s disease models”。

該研究發(fā)現(xiàn)SUMO E3 連接酶 PIAS1 可通過(guò)介導(dǎo) GSK3β 的 K183 與 K271 位點(diǎn)發(fā)生 SUMO 化修飾，降低 GSK3β Ser9 位點(diǎn)的抑制性磷酸化水平、增強(qiáng)其激酶活性，進(jìn)而促進(jìn) Tau 蛋白過(guò)度磷酸化與聚集，加重突觸損傷和認(rèn)知障礙；研究同時(shí)設(shè)計(jì)了靶向阻斷肽干擾二者互作，在細(xì)胞與動(dòng)物模型中有效緩解 tau 病理，為阿爾茨海默病提供了新的治療靶點(diǎn)與干預(yù)策略。

靶點(diǎn)篩選與臨床相關(guān)性驗(yàn)證

BiFC雙分子熒光互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)：將熒光蛋白拆分為兩個(gè)無(wú)活性片段，分別連接在tau蛋白上，當(dāng)tau發(fā)生聚集時(shí)兩個(gè)片段靠近并發(fā)出熒光，直觀量化蛋白聚集程度。

首先，研究人員利用BiFC 雙分子熒光互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，在 13 種經(jīng)典 SUMO E3 連接酶中篩選調(diào)控 Tau 聚集的關(guān)鍵分子，最終發(fā)現(xiàn)PIAS1的促進(jìn)作用最強(qiáng)。

隨后研究通過(guò)UK Biobank 隊(duì)列遺傳關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，PIAS1 基因的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) rs8036154 與 rs112677781，均與阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。AD 患者死后額葉皮層、老齡 PS19 tau 模型小鼠、老齡野生型小鼠與狐猴的腦組織，以及經(jīng) Aβ 或脂多糖處理的原代神經(jīng)元中，PIAS1 表達(dá)均顯著上調(diào)，且其水平與磷酸化 Tau 含量呈正相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，ERK 通路是介導(dǎo) PIAS1 上調(diào)的上游機(jī)制，抑制 ERK 可逆轉(zhuǎn)病理小鼠腦內(nèi) PIAS1 的升高。

因此，PIAS1是促進(jìn)tau聚集最強(qiáng)的SUMO E3連接酶，在AD和衰老中普遍上調(diào)，且其基因變異與AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

體內(nèi)功能驗(yàn)證：PIAS1 調(diào)控 tau 病理與認(rèn)知功能

接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)在小鼠海馬神經(jīng)元中分別實(shí)現(xiàn) PIAS1 的過(guò)表達(dá)與敲低，結(jié)合Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估空間學(xué)習(xí)記憶能力。

結(jié)果顯示，神經(jīng)元過(guò)表達(dá) PIAS1 會(huì)顯著加重 Tau 蛋白的過(guò)度磷酸化與寡聚化，降低突觸相關(guān)蛋白水平，減少海馬神經(jīng)元樹突棘密度，最終導(dǎo)致小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力下降；反之，敲低 PIAS1 可有效逆轉(zhuǎn)上述病理改變，緩解突觸損傷并改善認(rèn)知功能。兩組實(shí)驗(yàn)均排除了小鼠運(yùn)動(dòng)能力差異對(duì)行為學(xué)結(jié)果的干擾。

因此，PIAS1是tau病理和認(rèn)知衰退的直接驅(qū)動(dòng)因子。

分子機(jī)制：PIAS1 通過(guò) SUMO 化激活 GSK3β 間接調(diào)控 Tau

GSK3β：糖原合成酶激酶3β，是磷酸化tau最主要的激酶之一。其活性受Ser9位點(diǎn)抑制性磷酸化的負(fù)調(diào)控，Ser9磷酸化越高，GSK3β活性越低。

研究通過(guò)激酶篩選、免疫共沉淀等方法解析分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn) PIAS1 并不直接結(jié)合或修飾 Tau 蛋白，而是靶向調(diào)控Tau 的關(guān)鍵激酶 GSK3β。

具體而言，PIAS1 可直接結(jié)合 GSK3β，介導(dǎo)其激酶結(jié)構(gòu)域的 K183 與 K271 位點(diǎn)發(fā)生 SUMO 化修飾；該修飾會(huì)減少 GSK3β Ser9 位點(diǎn)的抑制性磷酸化，從而增強(qiáng) GSK3β 的激酶活性，最終促進(jìn) Tau 蛋白過(guò)度磷酸化。體外激酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SUMO 化修飾后的 GSK3β 對(duì) Tau 的磷酸化能力顯著提升；AD 患者人腦樣本中也檢測(cè)到 GSK3β SUMO 化水平升高、Ser9 磷酸化降低，與細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

因此，PIAS1不直接修飾tau，而是通過(guò)SUMO化激活GSK3β。

轉(zhuǎn)化應(yīng)用：靶向互作的阻斷肽可緩解 tau 病理

基于 AlphaFold 蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與分子對(duì)接結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了3 種攜帶穿膜序列的阻斷肽，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合干擾 PIAS1 與 GSK3β 的相互作用。

經(jīng)篩選，3 號(hào)肽的阻斷活性最強(qiáng)，在細(xì)胞水平可有效抑制 GSK3β 激活，降低 Tau 磷酸化水平，并修復(fù) Tau 誘導(dǎo)的神經(jīng)元樹突復(fù)雜度下降。 后續(xù)研究采用鼻腔給藥方式在 PS19 小鼠中驗(yàn)證體內(nèi)療效，通過(guò)活體熒光成像證實(shí)，Cy5 標(biāo)記的阻斷肽可有效透過(guò)血腦屏障抵達(dá)腦實(shí)質(zhì)，且主要富集于腦部，外周臟器分布極少。給藥 2 周后，PS19 小鼠的空間認(rèn)知功能顯著改善，腦內(nèi) Tau 磷酸化與聚集減輕，海馬神經(jīng)元樹突棘密度恢復(fù)；同時(shí)該肽對(duì)野生型小鼠無(wú)明顯影響，提示其病理特異性與良好安全性。

因此，鼻腔給藥的阻斷肽可有效穿透血腦屏障，干擾PIAS1-GSK3β互作，改善tau病理與認(rèn)知。

全文總結(jié)

本研究從 SUMO 化修飾調(diào)控切入，通過(guò)高通量篩選鑒定出 tau 病理的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子PIAS1，闡明了“PIAS1 上調(diào) —GSK3β SUMO 化激活 —Tau 過(guò)度磷酸化與聚集 — 突觸損傷與認(rèn)知衰退”的調(diào)控軸，并基于蛋白互作結(jié)構(gòu)開發(fā)出特異性阻斷肽，為阿爾茨海默病的病理機(jī)制解析與靶向治療研發(fā)提供了全新的理論支撐與候選方案。

小編寄語(yǔ)：

相較于直接全量抑制 GSK3β 整體激酶活性的傳統(tǒng)思路，本多肽僅干擾 PIAS1 與 GSK3β 的病理性結(jié)合，不干預(yù) GSK3β 參與機(jī)體正常生理調(diào)控的基礎(chǔ)功能，特異性與安全窗口顯著提升。

研究既闡明了衰老、Aβ 沉積、炎癥等多種 AD 高危因素推動(dòng)認(rèn)知衰退的共同分子通路，也提供了可落地、具備轉(zhuǎn)化潛力的多肽候選藥物，為后續(xù)阿爾茨海默病靶向新藥開發(fā)、早期干預(yù)策略研發(fā)開辟了全新方向。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03740-y

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享