治療高血脂，兩款小核酸療法獲批；癲癇ASO療法獲FDA突破性療法認(rèn)定…… | TIDES周報(bào)

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。美國FDA已批準(zhǔn)olezarsen作為飲食控制的輔助療法，用于降低重度高甘油三酯血癥（sHTG）成人患者的甘油三酯（TG）水平，并降低其發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險。歐盟委員會（EC）已正式批準(zhǔn)小干擾RNA（siRNA）藥物plozasiran的上市許可，作為飲食控制的輔助療法，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者的TG水平。美國FDA授予反義寡核苷酸療法（ASO）elsunersen突破性療法認(rèn)定（BTD），用于治療特定癲癇。本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

Olezarsen：獲美國FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥

Ionis Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA已批準(zhǔn)Tryngolza（olezarsen）作為飲食控制的輔助療法，用于降低重度高甘油三酯血癥（甘油三酯水平≥500 mg/dL）成人患者的TG水平，并降低其發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險。Tryngolza是一種ASO療法，旨在抑制機(jī)體產(chǎn)生載脂蛋白C-III（apoC-III）。美國FDA于2024年2月授予該療法孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定，并已批準(zhǔn)其作為飲食控制的輔助治療，以降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成人患者的甘油三酯水平。Tryngolza共有50 mg和80 mg兩種劑量規(guī)格，患者可通過自動注射器每月自行給藥一次。重度高甘油三酯血癥患者面臨更高的急性胰腺炎風(fēng)險，而急性胰腺炎可導(dǎo)致嚴(yán)重腹痛，常需反復(fù)、長期住院治療，并可能造成永久性器官損傷，甚至危及生命。

此次批準(zhǔn)主要基于CORE和CORE2研究結(jié)果。在這兩項(xiàng)研究中，Tryngolza展現(xiàn)出快速且持續(xù)的甘油三酯控制效果：與安慰劑相比，治療6個月時可使空腹甘油三酯水平降低最高達(dá)72%，并在12個月時維持這一降幅。此外，Tryngolza可使急性胰腺炎事件減少最高達(dá)91%。在接受Tryngolza治療且具有基線和12個月數(shù)據(jù)的患者中，86%的患者甘油三酯水平降至500 mg/dL以下，這是降低急性胰腺炎風(fēng)險的重要閾值。安全性方面，Tryngolza在臨床項(xiàng)目中顯示出良好的安全性和耐受性；在sHTG患者中，發(fā)生率≥2%，且高于安慰劑組的最常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)和肝酶升高。

Plozasiran：獲歐盟委員會批準(zhǔn)上市

Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，歐盟委員會已正式批準(zhǔn)siRNA藥物Redemplo（plozasiran）的上市許可，作為飲食控制的輔助療法，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成年患者的TG水平。Redemplo旨在沉默編碼apoC-III的mRNA。ApoC-III是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可抑制甘油三酯分解與清除，導(dǎo)致甘油三酯水平升高。攜帶APOC3功能缺失遺傳變異的個體通常具有顯著較低的甘油三酯水平，并且動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險更低。

此次獲批基于3期PALISADE研究的臨床數(shù)據(jù)支持。該研究是一項(xiàng)在臨床診斷或經(jīng)基因檢測確診FCS成年患者中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。PALISADE研究達(dá)到主要終點(diǎn)及所有經(jīng)多重性校正的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括在合并劑量組中顯示甘油三酯和apoC-III水平顯著下降，以及急性胰腺炎發(fā)生率降低。在PALISADE研究中，25 mg劑量Redemplo使甘油三酯水平較基線的中位降幅達(dá)80%，而安慰劑組下降17%；同時，Redemplo組患者急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險降低了83%。

Elsunersen：獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定

Praxis Precision Medicines公司宣布，美國FDA已授予elsunersen（PRAX-222）突破性療法認(rèn)定，用于治療由SCN2A基因功能獲得性（GoF）變異導(dǎo)致的SCN2A發(fā)育性和癲癇性腦病（SCN2A-DEE）相關(guān)癲癇發(fā)作。Elsunersen是一款A(yù)SO療法，旨在選擇性降低SCN2A基因表達(dá)，從而直接靶向早發(fā)性癲癇型SCN2A-DEE的致病機(jī)制，用于治療攜帶SCN2A功能獲得性突變患者的癲癇發(fā)作及其他相關(guān)癥狀。

此次突破性療法認(rèn)定主要基于EMBRAVE試驗(yàn)A部分取得的積極頂線結(jié)果。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)的1/2期臨床試驗(yàn)，旨在評估elsunersen遞增劑量在早發(fā)癲癇SCN2A-DEE兒科患者中的表現(xiàn)，共納入9名2至12歲的患者。結(jié)果顯示，在療效方面，與安慰劑相比，elsunersen治療使患者癲癇發(fā)作頻率較基線降低77%（p=0.015，95% CI：33–92）。同時，57%的患者實(shí)現(xiàn)了至少連續(xù)28天無癲癇發(fā)作。療效在開放標(biāo)簽延長期（OLE）中可持續(xù)長達(dá)一年。此外，與安慰劑組未觀察到改善相比，所有接受elsunersen治療的患者在睡眠、運(yùn)動功能、肌張力、注意力或神經(jīng)精神運(yùn)動發(fā)育等指標(biāo)上均出現(xiàn)改善。在安全性方面，elsunersen整體耐受性良好。

Cemdisiran：獲美國FDA授予的優(yōu)先審評資格

再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）均已受理cemdisiran用于治療成人全身型重癥肌無力（gMG）的監(jiān)管申請，適用人群為抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性患者。美國FDA已授予該新藥申請（NDA）優(yōu)先審評資格，目標(biāo)行動日期為2026年11月，而歐盟委員會則預(yù)計(jì)將在2027年下半年作出決定。Cemdisiran是一種皮下注射、靶向補(bǔ)體C5的siRNA療法，用以治療補(bǔ)體蛋白介導(dǎo)的疾病。

此次申報(bào)主要基于3期NIMBLE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持。此前公布的結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，每12周接受一次cemdisiran治療的患者在兩項(xiàng)關(guān)鍵評估量表上均表現(xiàn)出顯著且具有臨床意義的改善。主要終點(diǎn)顯示，cemdisiran組在重癥肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分上較基線平均改善4.5分，較安慰劑組實(shí)現(xiàn)2.3分的改善（p<0.001）。76.6%的cemdisiran組患者改善≥3分，安慰劑組的這一比例為44.1%。關(guān)鍵次要終點(diǎn)顯示，在定量重癥肌無力（QMG）評分上，cemdisiran組較基線改善4.2分，較安慰劑組實(shí)現(xiàn)2.8分的改善（p=0.002）。

一體化平臺助力寡核苷酸藥物開發(fā)

在寡核苷酸藥物快速發(fā)展的背景下，其復(fù)雜的化學(xué)修飾形式、多階段代謝過程以及體內(nèi)低暴露水平，使生物分析面臨顯著高于傳統(tǒng)小分子的技術(shù)挑戰(zhàn)。圍繞這一需求，藥明康德DMPK團(tuán)隊(duì)建立了基于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）的系統(tǒng)化分析平臺，用于寡核苷酸藥物及其活性代謝產(chǎn)物的高靈敏檢測與高分辨分離，支持從早期研究到臨床前階段的連續(xù)研究需求。LC-MS/MS結(jié)合液相色譜優(yōu)異的分離能力與質(zhì)譜檢測的高選擇性，可在復(fù)雜生物基質(zhì)中實(shí)現(xiàn)對母體寡核苷酸及其代謝片段的精準(zhǔn)定量與結(jié)構(gòu)解析，為藥代動力學(xué)與代謝機(jī)制研究提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

針對寡核苷酸分子強(qiáng)親水性、離子化效率受限以及易形成金屬加合物等分析難點(diǎn)，藥明康德通過優(yōu)化樣品前處理流程、離子對色譜體系及質(zhì)譜參數(shù)設(shè)置，建立了適用于不同修飾類型寡核苷酸的分析策略，包括流動相組成調(diào)控與梯度洗脫優(yōu)化，從而顯著提升目標(biāo)分子與代謝產(chǎn)物之間的分離度與檢測靈敏度。同時，通過對多電荷離子信號的系統(tǒng)調(diào)控與方法學(xué)驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)能夠在低濃度樣品中保持良好的重復(fù)性與定量準(zhǔn)確性，為PK、PD及安全性研究提供可靠數(shù)據(jù)支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究經(jīng)驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)化生物分析流程，藥明康德可實(shí)現(xiàn)母藥與活性代謝產(chǎn)物的同步檢測與關(guān)聯(lián)分析，幫助研發(fā)團(tuán)隊(duì)深入理解體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化路徑與暴露特征，為核酸藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與開發(fā)決策提供堅(jiān)實(shí)的分析基礎(chǔ)。

參考資料：

[1] Kither Biotech successfully completes Phase 1 clinical trial of KIT2014, a novel inhaled peptide therapy for respiratory diseases. Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/19/3314633/0/en/kither-biotech-successfully-completes-phase-1-clinical-trial-of-kit2014-a-novel-inhaled-peptide-therapy-for-respiratory-diseases.html

[2] Praxis Precision Medicines Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Elsunersen for the Treatment of Seizures Associated with SCN2A Developmental and Epileptic Encephalopathy Caused by Gain of Function Variants. Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/22/3315249/0/en/praxis-precision-medicines-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-for-elsunersen-for-the-treatment-of-seizures-associated-with-scn2a-developmental-and-epileptic-encephalopat.html

[3] Cemdisiran Regulatory Submissions Accepted for Review by FDA and EMA for the Treatment of Generalized Myasthenia Gravis (gMG). Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/22/3315167/0/en/cemdisiran-regulatory-submissions-accepted-for-review-by-fda-and-ema-for-the-treatment-of-generalized-myasthenia-gravis-gmg.html

[4] Leal Therapeutics Doses First Patient in NeurALS Phase 1/2 Trial of LTX-002 for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Retrieved June 26, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/leal-therapeutics-doses-first-patient-in-neurals-phase-12-trial-of-ltx-002-for-amyotrophic-lateral-sclerosis-als-302807297.html

[5] Trace Neuroscience Initiates Global Clinical Development Program for TRCN-1023, an Antisense Oligonucleotide Designed to Restore UNC13A Function for the Treatment of ALS. Retrieved June 26, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260622451252/en/Trace-Neuroscience-Initiates-Global-Clinical-Development-Program-for-TRCN-1023-an-Antisense-Oligonucleotide-Designed-to-Restore-UNC13A-Function-for-the-Treatment-of-ALS

[6] TRYNGOLZA? (olezarsen) approved by the FDA as the first and only treatment to reduce triglycerides and the risk of acute pancreatitis in patients with severe hypertriglyceridemia (sHTG). Retrieved June 25, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260624119051/en/TRYNGOLZA-olezarsen-approved-by-the-FDA-as-the-first-and-only-treatment-to-reduce-triglycerides-and-the-risk-of-acute-pancreatitis-in-patients-with-severe-hypertriglyceridemia-sHTG

[7] 歌禮宣布其每月一次皮下注射GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動劑多肽ASC35治療肥胖癥的I期研究IND獲美國FDA批準(zhǔn) 簡體. Retrieved June 26, 2026, from https://www.prnasia.com/story/538235-1.shtml

[8] Silexion Therapeutics Receives Approval from Germany's BfArM to Initiate Phase 2/3 Clinical Trial of SIL204 in Locally Advanced Pancreatic Cancer. Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/23/3315982/0/en/silexion-therapeutics-receives-approval-from-germany-s-bfarm-to-initiate-phase-2-3-clinical-trial-of-sil204-in-locally-advanced-pancreatic-cancer.html

[9] Arrowhead Pharmaceuticals Receives Marketing Authorization in the European Union for REDEMPLO? (plozasiran) to Reduce Triglycerides in Adults with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS). Retrieved June 26, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260622025442/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Receives-Marketing-Authorization-in-the-European-Union-for-REDEMPLO-plozasiran-to-Reduce-Triglycerides-in-Adults-with-Familial-Chylomicronemia-Syndrome-FCS

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