癌癥特征成像：從分子到影像的全面解讀

引言

二十六年前，Hanahan和Weinberg發表了一篇關于癌癥特征（Hallmarks of Cancer）的遠見卓識的文章，并在2011年及近十年進行了更新和擴展。他們提出了一種理念，將不同癌癥的復雜多樣性整合為獲得的“特征”性功能能力。這種視角在生物醫學研究界和癌癥科學教學中的持續共鳴。

一個指導治療策略的推論假設是“特征共靶向”概念，它提出針對不同特征能力的聯合治療可能改善反應并延緩獲得性耐藥的發生。然而，將這一概念引入臨床首先需要生物標志物使醫生能夠為特定療法及其組合對患者進行分層，其次需要技術來監測特定療法對目標癌癥特征的效果。

鑒于腫瘤的空間和時間異質性以及它們適應和逃逸治療的能力，非侵入性成像技術和經過驗證的生物標志物具有特別的臨床重要性。多種技術、創新性成像劑和腫瘤特異性示蹤劑已被應用于非侵入性腫瘤成像，并且都已證明在直接或通過反映特征活性的生物標志物可視化許多癌癥特征方面的適用性。

一、維持增殖信號傳導與逃避生長抑制

目前，臨床上并沒有直接針對“逃避生長抑制”這一特征的成像方法，但分子影像技術可以對失控的增殖進行定量研究。例如，許多驅動增殖的蛋白質（如蛋白激酶）會加速葡萄糖代謝。因此，通過正電子發射斷層掃描（PET）使用放射性藥物 [1?F]氟代脫氧葡萄糖（[1?F]FDG）來成像腫瘤代謝，可以作為評估增殖信號的一個替代指標。不過，[1?F]FDG-PET的特異性有限，因為生長緩慢的腫瘤也可能表現出高葡萄糖代謝率，而炎癥病變也可能有高葡萄糖攝取，難以與轉移灶區分。

為了更特異地成像腫瘤細胞增殖，科學家使用胸腺嘧啶類似物 3′-脫氧-3′-[1?F]氟胸腺嘧啶（[1?F]FLT）進行PET成像。細胞對FLT的攝取通常反映了DNA合成的第一步，臨床研究表明其攝取與其他細胞增殖標志物有顯著相關性。

此外，一些驅動癌細胞增殖的特定蛋白可以直接被成像。例如，人表皮生長因子受體2（HER2）的過表達是乳腺癌等惡性腫瘤中癌細胞增殖的主要驅動力。通過使用放射性標記的HER2抗體進行成像，可以半定量地評估HER2表達，并揭示患者體內的空間和時間異質性。同樣，一些用于臨床的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），如埃羅替尼和奧希替尼，也已被改造成成像探針，其攝取可以反映靶向激酶的表達和突變狀態。

二、代謝失調

癌細胞常常上調代謝途徑，以產生支持細胞生長和增殖所需的前體物質。代謝成像利用我們對腫瘤代謝的理解，開發用于檢測腫瘤、選擇治療方案以及隨后檢測治療反應的成像方法。例如，1H磁共振波譜成像（MRSI）檢測含膽堿的代謝物，已被用于檢測腦腫瘤和乳腺腫瘤，其中總膽堿信號的下降可以指示對治療的積極反應。

測量代謝流比測量穩態下的代謝物更具信息量。通過引入13C或2H標記的底物并使用MRSI成像，可以探測代謝通量。雖然MRSI缺乏PET的靈敏度，但它可以識別哪些分子被標記以及分子內哪些位置被標記，從而提供獨特的洞察。

為了解決13C-MRSI靈敏度不足的問題，引入了核自旋超極化技術，該技術能將檢測靈敏度提高超過10?倍，從而允許成像標記底物的空間位置及其向下游代謝物的轉化。這項技術已成功轉化到臨床，例如在前列腺癌患者中，注射超極化的[1-13C]丙酮酸鹽后，疾病區域的乳酸標記增加。同樣，通過口服[6,6-2H?]葡萄糖，可以在膠質瘤患者中觀察到乳酸標記增加，而谷氨酸和谷氨酰胺標記減少，這分別反映了糖酵解通量增加和三羧酸（TCA）循環通量減少。

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三、衰老

細胞衰老是一種由壓力誘導的穩定細胞周期停滯狀態，在癌癥生物學中起著重要作用。在腫瘤中，由致癌基因異常激活、化療、放療等引起的細胞應激均可誘導衰老。對腫瘤細胞衰老進行非侵入性檢測，以指導靶向衰老療法（例如，BCL-XL或BCL-2抑制劑）具有重要意義。

目前，可靠檢測衰老細胞的金標準是離體方法，如β-半乳糖苷酶（β-gal）染色。為了實現非侵入性檢測，科學家開發了新的PET成像方法，靶向衰老相關的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）。其中，放射性標記的[1?F]FPyGal是一種首創的衰老PET示蹤劑，它是SA-β-gal的底物，可在衰老細胞中代謝并滯留。一項I/II期臨床試驗已經證明了該示蹤劑的安全性，初步的II期研究數據也表明，體內的PET信號與腫瘤中衰老細胞簇的離體生物標志物之間存在相關性。

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四、實現復制性永生

端粒酶，俗稱“永生酶”，能夠延長染色體末端的端粒。癌細胞通過激活端粒酶，可以無限復制，而正常細胞則最終會觸發衰老或凋亡。由于端粒酶在絕大多數癌癥中均有活性，因此它是一個幾乎通用的惡性腫瘤標志物。

盡管目前尚無臨床患者體內成像端粒酶活性的試驗，但一些研究已經取得了進展。例如，一種基于距離依賴性磁共振調諧的方法得以實現：端粒酶會延伸一個引物，從而取代一個將釓基MRI造影劑Gd-DOTA定位在氧化鐵納米粒子表面的錨定DNA。Gd-DOTA的釋放導致其磁共振信號的恢復，從而指示了端粒酶活性。

此外，一些研究利用MRI和放射基因組學來預測神經膠質瘤中的端粒酶突變。例如，彌散加權成像能夠預測高級別膠質瘤中端粒酶啟動子區域的突變，而另一項研究則從304名膠質瘤患者的大量磁共振圖像中提取了近4000個放射組學特征，發現其中6個特征的組合對端粒酶逆轉錄酶（TERT）催化亞基的啟動子突變具有良好的預測能力。

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五、抵抗細胞死亡

癌細胞經常表現出失調的細胞死亡途徑，特別是細胞凋亡。長期以來，科學家們一直使用成像技術來可視化和量化細胞死亡，以監測各種療法的效果。其中，最著名的探針之一是Annexin A5，它與細胞凋亡時外翻到細胞膜上的磷脂酰絲氨酸結合。臨床上，曾使用???Tc標記的Annexin A5對接受化療的患者進行單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）成像。然而，由于靈敏度、特異性以及缺乏改變治療決策的證據等問題，這些細胞死亡探針均未獲得常規臨床實踐的批準。

除了凋亡，其他形式的細胞死亡如鐵死亡也已進入研究視野。鐵死亡可以通過放射性標記的[1?F]氟丙基-L-谷氨酸（[1?F]FSPG）進行間接成像，它可作為系統 xc?轉運活性的指標。

抵抗細胞死亡也與耐藥性相關。最著名的耐藥機制之一是外排泵（如P-糖蛋白）的上調。一些放射性標記的小分子，例如[???Tc]sestamibi，是外排泵的底物，可以用來監測藥物耐藥性，從而幫助識別對治療反應有限的患者。

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六、誘導或獲取血管

血管生成（Angiogenesis）促進腫瘤生長，并與腫瘤的侵襲性和不良預后相關。成像方法可以通過表征形態學、功能性和分子特征來觀察血管生成。臨床上，腫瘤在對比增強CT和MRI掃描中“亮起”的原因，正是由于異常的血管生成導致血管高度滲漏。

功能性成像方法，如動態對比增強（DCE）MRI和CT，通過記錄信號-時間曲線來深入了解血管功能，可用于評估不同類型的腫瘤。此外，一種叫做超分辨率超聲成像（超聲定位顯微鏡）的新技術，能夠評估微血管結構和血流，并已進入臨床研究，用于預測和評估乳腺癌的化療反應。

在分子成像方面，多種靶向整合素和血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）的探針已被開發并進行了臨床評估，它們在腫瘤血管生成和療效監測中發揮著重要作用。

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七、激活侵襲與轉移

局部腫瘤侵襲和遠處轉移是癌癥死亡率的主要原因，因此是臨床分期中的關鍵參數。腫瘤的侵襲和轉移可以通過形態學、功能性和分子改變來成像。例如，腫瘤細胞和癌癥相關成纖維細胞引起的基質重塑會改變組織結構并增加硬度，這可以通過磁共振彈性成像（MRE）等非侵入性技術檢測到。

對于臨床分期至關重要的淋巴結轉移，放射性標記和熒光染料常用于識別腫瘤引流淋巴結。對于遠處轉移，[1?F]FDG-PET作為癌癥分期中最古老、應用最廣泛的分子成像技術，通過檢測增加的葡萄糖攝取來發現代謝活躍的轉移灶。

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八、腫瘤促進性炎癥與避免免疫破壞

腫瘤微環境中的慢性炎癥在癌癥進展中起著關鍵作用，而腫瘤同時會通過多種機制避免免疫破壞。非侵入性成像為監測腫瘤-免疫相互作用提供了實時可視化手段。

[1?F]FDG-PET可以間接用于評估腫瘤相關的炎癥。同時，免疫PET成像可以直接觀察淋巴細胞。例如，使用抗CD8“微型抗體”的免疫PET能夠實現全身和腫瘤特異性的CD8? T細胞分布可視化，幫助評估免疫治療的早期反應。此外，靶向免疫檢查點（如PD1、PDL1和CTLA4）的PET成像可以直接可視化免疫抑制機制。

放射組學（Radiomics）結合人工智能驅動的分析，提供了一種強大的非侵入性方法來推斷免疫活性。例如，一項研究驗證了一個CD8? T細胞的放射組學特征，該特征可以為接受抗PD1/PDL1治療的患者提供可靠的免疫表型和臨床結果預測指標。

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九、基因組不穩定與突變

CT、MRI、PET和超聲等成像模態無法直接可視化腫瘤內的特定基因突變，但它們可以檢測與某些突變和基因組改變相關的形態和功能組織變化。放射基因組學（Radiogenomics）這一概念應運而生，它結合了通過放射組學分析的標準影像學結果與基因組學分析。

通過基于人工智能的方法，放射基因組學已被用于評估口咽部腫瘤中的人乳頭瘤病毒（HPV）陽性，其預測性能可與分子檢測相媲美。它也被用于檢測肺腺癌中的EGFR突變，并能區分外顯子19和外顯子21的不同突變類型。盡管目前尚無專門用于量化基因組不穩定性的放射組學特征，但同源重組缺陷作為基因組不穩定的一個重要指標，已有研究開發出放射組學特征來預測卵巢癌中的HRD狀態。

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十、解鎖表型可塑性

表型可塑性在細胞水平上涉及與癌癥相關的去分化、分化阻斷和轉分化過程。這些過程很難通過體內成像檢測，但有一個顯著的例外：基于MRSI檢測癌代謝物2-羥基戊二酸（2HG）。IDH突變產生的2HG在癌細胞中水平高出數百倍，可以通過MRSI進行非侵入性檢測，并在IDH突變型膠質瘤患者中展示了合理的診斷準確性。

在整體腫瘤水平上，表型可塑性指的是腫瘤可觀察到的特征，包括大小、形狀、血管化程度、受體表達等。這些特征幾乎都可以通過非侵入性成像捕捉到，并且腫瘤表型隨時間的變化在臨床上是常規可視化的。

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結語

許多癌癥標志物已經可以通過專門的靶向成像探針進行直接可視化，或者通過替代標志物及相關性進行間接評估。這些非侵入性成像技術為患者分層、藥物測試以及揭示癌癥發展和進展的機制提供了重要的影像生物標志物。隨著成像技術、示蹤劑開發以及人工智能輔助圖像分析的不斷進步，這些創新有望將臨床癌癥影像提升到新的水平，推動更精確的、個性化的癌癥治療。

參考資料：

Imaging the hallmarks of cancer. Nat Rev Cancer. 2026 Jun 29.