人死后大腦為何能保存上萬年？牛津團隊揭開古腦保存之謎

本文是專業學術論文解讀，不做醫療建議。

人死后，最先腐爛的通常是大腦。可考古學家卻發現了另一種截然相反的事實：在不少古墓中，肌肉、皮膚和內臟早已消失，唯獨腦組織穿越了數千甚至上萬年。

目前全球已發現超 4,400 份古代人腦，年代最早可追溯到 1.2 萬年前。令人意外的是，其中超過 1,300 份遺骸已經完全骨骼化，皮膚、肌肉等其他軟組織也隨時間完全消解，但顱腔中仍保留著一團收縮、變硬的腦組織。

近期，牛津大學團隊的一項研究解開了古大腦保存之謎。研究結果顯示，古大腦并非沒有腐爛，而是被環境推向了一條特殊的分子路徑：部分蛋白質片段在缺氧、積水和金屬參與的環境中發生氧化交聯，進而逐漸形成難以繼續分解的穩定結構。也就是說，讓大腦得以完整保存的，可能是腐爛過程本身。

此外，這些穩定蛋白表現出的分子特征，與阿爾茨海默病等神經退行性疾病中的異常蛋白聚集具有明顯相似性。因此，該研究也為理解腦衰老和神經退行性疾病中的蛋白穩定化提供了新的分子視角。相關論文發表在 Journal of Proteome Research 上 [1]。

圖丨相關論文（來源：Journal of Proteome Research）

為探索大腦死后降解的機制，研究人員決定模擬相關環境。但是，考古遺址中的大腦保存過程通常持續數百年甚至數千年，研究人員要想在實驗室中完整復現如此漫長的變化充滿挑戰。

研究團隊認為，決定組織最終保存還是徹底降解的關鍵階段，可能并沒有那么長。死亡后的數天至數月，是決定分子最終走向哪條路徑的關鍵時期。

他們判斷，在這段時間里，組織可能有兩條路徑：要么沿著自溶、微生物分解和化學破壞的路徑繼續消失；要么進入某種穩定化過程。一旦容易降解的成分被消耗，剩余物質形成難以溶解和擴散的結構，后續變化速度便可能顯著降低。

（來源：《衛報》）

研究團隊使用 72 只小鼠，進行了一項持續 6 個月的模擬埋藏實驗。研究人員將小鼠尸體分別放入裝有石英砂的玻璃容器，并通過控制水分和空氣交換，設計出潮濕有氧、潮濕缺氧、干燥有氧和干燥缺氧四種環境。

實驗分別在死亡后 24 小時、72 小時、1 周、6 周、3 個月和 6 個月取樣。研究人員取出腦組織，然后利用高分辨率液相色譜-串聯質譜分析其中的蛋白質和肽段變化，最終建立了超過 126 萬條肽段特異性的降解軌跡。

與單純觀察某塊古代腦組織相比，這種方法可以回答一個更具體的問題：哪些蛋白質正在消失，哪些蛋白質留了下來，它們又為什么能夠留下來？

（來源：Journal of Proteome Research）

在實驗初始階段，不同環境中的腦組織變化大致相似。首先啟動的是自溶和水解，大量完整蛋白質被切割成更小的片段。但隨著時間推移，四組樣本逐漸表現出明顯差異。

在能夠持續獲得氧氣補充的環境下，可檢測到的蛋白數量持續下降。其中潮濕有氧組別降解最為劇烈，到實驗結束時，可檢測到的蛋白數量下降約一個數量級。

缺氧環境則呈現出不同趨勢。盡管大量容易降解的蛋白質同樣消失，但另一部分肽段并沒有繼續減少，反而由于周圍物質不斷流失，在剩余蛋白質中的相對比例逐漸升高。研究人員將這些片段稱為“耐降解肽段”。

潮濕缺氧組產生了規模最大的耐降解肽段集合，研究人員共檢測到 2,647 種，占該環境相關肽段的 37.4%。與有氧條件相比，缺氧樣本中還出現了更多與氧化還原反應、金屬結合和鈣結合有關的蛋白類別。

這意味著，決定腦組織能否長期留下來的，并不只是有沒有水。真正重要的是，水分和氧氣共同塑造了怎樣的化學環境。

潮濕環境讓分子具有一定活動空間，也為氧化反應提供了相關條件；但當氧氣受到限制時，這些反應不容易發展成持續擴散的破壞過程。它們可能僅局限于局部發生，并很快在局部終止，最終把附近的蛋白質連接到一起。

進一步分析顯示，耐降解肽段留下來的規律“有跡可循”。與容易分解的肽段相比，它們更富含色氨酸、酪氨酸和蛋氨酸等具有氧化還原活性的氨基酸，同時較少出現容易發生水解、破壞性氧化或斷裂的部分。

（來源：《衛報》）

更重要的差異來自蛋白質的空間結構。蛋白質的局部結構大致可以分為 α 螺旋、β 折疊等形式。研究人員發現，耐降解肽段中以 β 折疊為主的比例達到 50.2%，高于易降解肽段的 40.8%；相反，耐降解肽段中的 α 螺旋結構相對較少。

β 折疊內部排列緊密，依靠密集的氫鍵相互連接，與更靈活、暴露程度更高的 α 螺旋相比，通常更不容易受到酶和水解反應的攻擊。

他們還發現，耐降解肽段大量集中于與細胞膜結合的蛋白質區域。其中，鈣依賴性磷脂結合結構域在耐降解肽段中的出現頻率，最高可達到易降解肽段的 16 倍。

細胞死亡后，細胞膜逐漸失效，鈣離子平衡被打破。部分蛋白質會持續附著在富含脂質的膜表面。在這些空間狹窄的微環境中，脂質、蛋白質和金屬元素聚集在一起，氧氣擴散卻受到限制。

需要了解的是，大腦本身擁有較豐富的鐵，包括血紅素、鐵蛋白以及分布在髓鞘、線粒體等結構中的不同鐵儲備。活著時，這些鐵受到細胞嚴格控制；死亡后，調控系統崩潰，鐵可能參與局部自由基反應。

由此產生的自由基既可能破壞蛋白質，也可能使相鄰分子形成共價連接。在氧氣充足的情況下，氧化反應可以持續傳遞，最終造成廣泛斷裂；在缺氧、擴散受限的環境中，反應更可能在局部被終止，并以交聯的形式把蛋白質“鎖”在一起。

隨著交聯不斷積累，蛋白質的活動性和溶解性下降，酶和水也越來越難進入內部，最終形成不易分解的聚集網絡。這張由蛋白質、脂質和金屬共同參與形成的分子網絡，可能就是古腦保存數千年的關鍵。

圖丨實驗與分析工作流程概述（來源：Journal of Proteome Resea）

這項研究改變了一個直觀認識：古腦能夠保存下來，不代表腐爛被徹底阻止。相反，腦組織首先經歷了劇烈降解。大多數容易分解的蛋白質依然會消失，只是在該過程中，一小部分具有特定氨基酸組成、β 折疊結構和膜結合特征的片段，被氧化反應重新連接起來。

也就是說，保存并不是腐爛的缺席，而是腐爛走向了另一種結果。這點也能夠解釋，為何有些墓葬中只剩下大腦。凍結、干燥、皂化或泥炭鞣制通常會同時保存多種軟組織；而潮濕缺氧環境觸發的這條路徑，與大腦本身的結構和化學組成密切相關。

大腦具有極高的膜密度，含有大量脂質、長壽命蛋白質和氧化還原活性金屬，又被包裹在相對封閉的顱腔中。這些特點在生命期間讓大腦能夠完成高強度代謝，死亡后卻可能共同構成一個氧氣難以持續補充、分子擴散受限的微環境。

研究人員因此認為，古腦保存不是一種完全偶然的異常現象，而是可由組織特性和埋藏環境共同預測的分子結果。

在這項研究中，研究團隊還有一個意外的發現。古腦中耐降解蛋白質表現出的相關特征，與衰老及神經退行性疾病中的異常蛋白聚集存在相似之處，包括富含 β 折疊的有序結構、氧化還原活性氨基酸的修飾，以及由氧化反應形成的分子交聯。

在阿爾茨海默病等疾病中，一些蛋白質同樣會折疊、聚集并形成難以清除的穩定結構。它們可以長期存在于腦組織中，干擾細胞功能，最終造成神經元損傷。

埋藏數千年的死亡腦組織，與活體中的神經退行性疾病存在根本不同的生物學背景。這項研究并未證明古腦保存和阿爾茨海默病具有相同病因，也不能直接用于解釋疾病發展。

它提供的是一種分子層面的類比：在完全不同的時間尺度和生命狀態下，相似的蛋白質結構和氧化化學，都可能讓原本應該被清除或降解的物質變得異常穩定。

當然，這項研究也存在一定局限性。例如，實驗使用的是經過冷凍保存的小鼠尸體，這與自然死亡后的埋藏過程并不完全一致；研究人員通過容器是否密封來控制氧氣補充，但沒有實時測量尸體周圍的溶解氧和氧化還原狀態。

過去，人們一直把腐爛與保存看作兩個完全相反的過程。但這項研究提出了一種新的可能：在特定環境下，腐爛本身就可能孕育保存。

參考資料：

1.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.6c00200

2.https://www.theguardian.com/science/2024/oct/22/ancient-brain-collector-alexandra-morton-hayward-heslington

運營/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成

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