突破局限！中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院/安徽省胸科醫(yī)院合作發(fā)文：非小細胞肺癌廣泛適用且無創(chuàng)的策略

近日，中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院/安徽省胸科醫(yī)院研究團隊在期刊《MedComm》上發(fā)表了研究論文，題為“Integrated Genomic, Transcriptomic, and Circulating Biomarkers Predict Benefit to Immune Checkpoint Inhibitor Plus Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人員分析了54例接受一線免疫檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合化療治療的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。治療前的腫瘤活檢樣本進行了靶向DNA和RNA測序，同時在多個時間點采集血漿樣本以檢測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）。評估了基因組、轉(zhuǎn)錄組及ctDNA特征與客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）之間的關(guān)聯(lián)。基因組分析顯示，LRP1B突變可預測更長的PFS（HR = 0.35，p = 0.034），而FBXW7突變則與較短的PFS相關(guān)（HR = 5.39，p = 0.001）。探索性轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，SPP1和LHCGR高表達是不良預后的預測因子，而IL24高表達則與較長的PFS相關(guān)。應答者中CD8+效應記憶T細胞浸潤顯著更高（p = 0.029）。縱向ctDNA分析表明，在第2周期第1天（C2D1，HR = 5.18，p = 0.004）、第3周期第1天（C3D1，HR = 17.81，p < 0.001）和第4周期第1天（C4D1，HR = 3.91，p = 0.018）檢測到ctDNA陽性均與較差的PFS相關(guān)。該多組學分析強調(diào)了整合基因組、轉(zhuǎn)錄組和ctDNA生物標志物以優(yōu)化NSCLC免疫治療策略的潛力。

非小細胞肺癌免疫治療現(xiàn)狀與療效預測生物標志物的臨床需求

01

肺癌仍是全球癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的首要原因，每年新確診病例約200萬例，死亡人數(shù)約180萬。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。盡管在手術(shù)、放療、化療以及分子靶向藥物方面取得了進展，但非小細胞肺癌的整體預后仍然較差，5年生存率約為23%。

對于無靶向驅(qū)動基因突變的晚期非小細胞肺癌，免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療是標準的一線治療方案，尤其適用于程序性死亡配體1（PD-L1）表達低于50%的腫瘤。盡管抗PD-1/PD-L1藥物（如納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗）已顯著改變臨床治療格局，但仍有相當一部分患者獲益甚微或未獲益。因此，識別可靠的預測生物標志物以指導ICI為基礎的治療選擇和療效監(jiān)測，仍是當前亟待解決的重要臨床課題。

免疫化療期間ctDNA的動態(tài)監(jiān)測及其與復發(fā)和生存的關(guān)系

02

在聯(lián)合免疫治療的第一個（C1D1/基線）、第二個（C2D1）、第三個（C3D1）和第四個（C4D1）周期，評估了連續(xù)血漿ctDNA監(jiān)測的可行性以及預測復發(fā)的最佳治療時間點。隨著治療的進行，ctDNA陽性率隨時間下降，C1D1時為79.6%（43/54），C2D1時為53.7%（29/54），C3D1時為31.5%（17/54），C4D1時為16.7%（9/54）。在匹配腫瘤組織的患者中（n = 29），ctDNA陽性率從C1D1的86.2%下降至C4D1的31.0%。與C1D1相比，最大變異等位基因頻率（maxVAF）在C2D1（p = 0.002）和C4D1（p < 0.001）時顯著下降，這與治療期間腫瘤負荷的減少一致。

圖中顯示了每位患者在免疫化療期間的疾病進展（PD）時間、隨訪時長以及ctDNA狀態(tài)。多個治療期間的ctDNA檢測結(jié)果疊加在個體患者的病程時間線上，揭示出清除模式的異質(zhì)性。大多數(shù)出現(xiàn)疾病進展的患者在影像學進展前即表現(xiàn)出持續(xù)或復發(fā)性的ctDNA陽性，而那些在整個隨訪期間保持ctDNA陰性的患者通常實現(xiàn)了更長時間的疾病控制。少數(shù)患者則表現(xiàn)出不一致的模式，如盡管最終發(fā)生疾病進展但ctDNA持續(xù)為陰性，或在治療及隨訪期間ctDNA結(jié)果波動。總體而言，這些結(jié)果表明，治療期間的關(guān)鍵時間點ctDNA狀態(tài)以及早期且持續(xù)的ctDNA清除，為接受免疫化療的患者提供了重要的預后信息。

局部晚期非小細胞肺癌患者在免疫化療期間ctDNA的動態(tài)變化及其與復發(fā)和生存的關(guān)系

結(jié)論

03

這項綜合多性向組學研究揭示了PD-L1和TMB作為非小細胞肺癌ICI治療獨立生物標志物的局限性。通過結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組和縱向ctDNA數(shù)據(jù)，研究人員確定FBXW7突變是預后不良的強有力獨立預測因子，而LRP1B突變則是預后良好的生物標志物。此外，本研究驗證的縱向ctDNA監(jiān)測框架在很大程度上具有藥物普適性，為不同免疫治療平臺的早期療效評估提供了一種廣泛適用且無創(chuàng)的策略。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70846

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