【里程碑】全球首款IgA腎病APRIL靶向藥獲批！每月一針，從源頭阻斷“四重打擊”

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近日，大冢制藥（Otsuka）宣布，其抗APRIL單克隆抗體斯貝利單抗（Sibeprenlimab，商品名：VOYXACT?）正式獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準，用于治療原發性IgA腎病成人患者。

作為首個選擇性靶向APRIL（A Proliferation-Inducing Ligand，增殖誘導配體）的療法，斯貝利單抗通過阻斷致病性IgA生成的關鍵環節，從源頭干預疾病進展。

該產品此前已于2025年11月獲美國FDA加速批準，成為全球首個獲批的APRIL靶向藥物。其每月一次的皮下注射方案，有望將IgA腎病治療從“對癥控制”推向“源頭阻斷”的精準對因時代。

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40%患者20年內進展至透析，IgA腎病對因治療長期空白

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是全球最常見的原發性腎小球疾病，也是導致慢性腎臟病和終末期腎病（ESKD）的重要原因之一。

其發病機制與免疫異常密切相關——患者體內產生的半乳糖缺陷型IgA1（Galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）可形成免疫復合物并沉積于腎小球，持續誘發炎癥反應和腎臟損傷，最終導致腎功能進行性下降。

疾病負擔不容忽視。根據弗若斯特沙利文數據，中國現有IgA腎病患者約400萬至500萬人，每年新增確診病例超過10萬例。由于疾病多發于20至40歲的青壯年群體，其造成的醫療和社會負擔尤為突出。與此同時，IgA腎病起病隱匿，早期患者往往僅表現為鏡下血尿或輕度蛋白尿，部分患者確診時已出現明顯腎功能損傷。

盡管疾病認知不斷提升，但IgA腎病長期缺乏針對病因的治療手段。過去數十年間，臨床治療主要依賴腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑、糖皮質激素及免疫抑制劑等方案，以控制蛋白尿、延緩腎功能惡化。

然而，這些治療更多針對疾病進展過程中的下游表現，難以直接干預導致疾病發生發展的核心免疫機制。同時，長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑還可能帶來感染、代謝異常等安全性風險。預后數據顯示，即使接受現有標準治療，約20%至40%的患者仍將在確診后20年內進展至終末期腎病[1]，需要接受透析或腎移植治療。

持續存在的未滿足臨床需求，推動著IgA腎病創新藥物研發不斷升溫。近年來，隨著補體通路、內皮素通路以及APRIL/BAFF等關鍵致病機制被逐步解析，IgA腎病治療開始從支持治療向機制導向治療轉變。

從市場維度看，據弗若斯特沙利文數據，全球IgA腎病治療藥物市場預計將從2020年的5.67億美元增至2025年的11.96億美元，中國市場預計從0.37億美元增至1.09億美元，復合年增長率高達24.6%。在這一背景下，靶向APRIL通路的斯貝利單抗獲批上市，為患者提供了新的精準治療選擇。

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首個APRIL靶向療法，從源頭阻斷四重打擊

要理解斯貝利單抗的創新價值，首先需要回到IgA腎病的核心致病機制。

IgA腎病的發病機制通常采用經典的“四重打擊（Four-hit hypothesis）”學說進行解釋。簡單來說，患者體內會持續產生異常的半乳糖缺陷型IgA1，進一步形成免疫復合物并沉積于腎小球，引發炎癥反應和腎臟損傷。

在這一過程中，APRIL被認為是驅動疾病發生發展的關鍵因子。研究發現，IgA腎病患者體內APRIL水平顯著升高，可促進B細胞成熟和漿細胞存活，持續推動致病性Gd-IgA1生成，因此逐漸成為IgA腎病創新藥研發的重要靶點。

斯貝利單抗正是針對這一關鍵環節發揮作用。作為一款人源化IgG2單克隆抗體，斯貝利單抗能夠選擇性結合并中和APRIL，阻斷其與受體結合，從而減少致病性Gd-IgA1及免疫復合物形成，從疾病關鍵致病通路進行干預。

斯普利單抗的作用機制

（Ref：Evaluating Sibeprenlimab in IgA Nephropathy - Rationale and Baseline Data from the VISIONARY Trial, doi:10.1016/j.ekir.2025.09.031）

這種機制上的革新，直接轉化為臨床層面的多重優勢。傳統RAS抑制劑（ACEI/ARB）和激素類藥物主要作用于下游環節，通過降壓、抗炎來間接減少蛋白尿，但無法阻止Gd-IgA1的持續生成，患者往往在停藥或減藥后病情反復。

斯貝利單抗則從上游阻斷致病通路，干預的是疾病發生的核心致病機制，而非僅僅控制表面癥狀。與此同時，不同于廣譜免疫抑制劑“無差別壓制”整個免疫系統，斯貝利單抗僅靶向APRIL這一特定細胞因子，不直接清除B細胞，在抑制致病性IgA產生的同時保留了機體正常的免疫防御能力，安全性窗口因此更寬。

在用藥體驗上，斯貝利單抗采用皮下注射給藥，每4周一次，患者可自行給藥或由護理人員操作，無需頻繁往返醫院——對于需要終身管理的慢性腎病患者而言，這種便利性意味著治療依從性的顯著提升。

從疾病機制角度看，斯貝利單抗的獲批標志著IgA腎病治療首次真正進入“精準靶向、源頭阻斷”時代。

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51.2%蛋白尿降幅，中國隊列療效顯著

斯貝利單抗的獲批基于迄今為止IgA腎病領域規模最大的全球III期雙盲、安慰劑對照研究之一——VISIONARY研究。該研究納入來自全球31個國家的510例患者，其中包括102例中國大陸患者，旨在評估斯貝利單抗400mg每月皮下注射一次、治療24個月的療效與安全性。

VISIONARY研究設計概覽圖

在蛋白尿控制方面，VISIONARY研究顯示，斯貝利單抗治療9個月可使24小時尿蛋白/肌酐比值（UPCR-24h）較安慰劑組顯著降低51.2%，12個月時降幅進一步擴大至54.3%。

相較蛋白尿緩解，腎功能長期保護是延緩尿毒癥的核心指標。12個月eGFR分析顯示，斯貝利單抗組eGFR較基線平均變化為+0.7 mL/min/1.73m2，而安慰劑組則下降?4.8 mL/min/1.73m2，兩組治療效應差值達到5.5 mL/min/1.73m2。這意味著斯貝利單抗在強效降低蛋白尿的同時，展現出穩定腎功能的積極信號——對于IgA腎病這種以進行性腎功能下降為核心特征的慢性疾病而言，eGFR的保護意義尤為關鍵。

安全性方面，斯貝利單抗治療組治療期不良事件（TEAEs）發生率為76.3%，低于安慰劑組的84.5%；嚴重不良事件發生率僅3.9%，無死亡事件報告，整體耐受性良好，未發現新的安全性信號。這種兼顧療效與耐受性的特性，使其更符合IgA腎病這種需終身管理的慢病需求。

中國隊列數據更顯亮眼。在2026年世界腎臟病學大會（WCN 2026）上公布的中國亞組中期分析顯示，治療9個月時，中國患者經安慰劑校正的uPCR-24h降幅約62%，與全球主隊列結果高度一致，且是目前中國IgA腎病患者III期臨床研究中uPCR降幅效果最好的數據。

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斯貝利單抗全球布局加速落地，IgA腎病邁向多機制治療

隨著關鍵III期研究取得積極結果，斯貝利單抗也加快了全球注冊和商業化布局，并逐步從一款在研產品走向全球市場。

斯貝利單抗最初由美國生物技術公司Visterra研發。2018年7月，大冢制藥以約4.3億美元完成對Visterra的收購，將包括斯貝利單抗在內的多項腎臟疾病創新管線納入自身研發體系，并持續推進其全球臨床開發和注冊。

作為一家總部位于日本的全球性制藥企業，大冢長期聚焦精神神經、腎臟疾病、腫瘤等治療領域，堅持以未滿足臨床需求為導向開展創新研發。經過多年臨床開發，斯貝利單抗于2025年11月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準，成為全球首個獲批的APRIL靶向療法；2026年6月，又獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準上市，成為中國首個獲批用于IgA腎病治療的生物制劑，也標志著這一創新機制正式進入臨床應用階段。

斯貝利單抗的上市，進一步豐富了IgA腎病的治療選擇。近年來，隨著疾病發病機制研究不斷深入，創新藥研發已從傳統支持治療逐步轉向機制導向治療。繼腸道黏膜免疫調節、內皮素通路及補體通路等創新療法相繼獲批后，APRIL靶向療法的加入，使IgA腎病治療逐步形成多機制并行的發展格局。

中國已獲批IgA腎病創新治療藥物及主要作用機制

對于IgA腎病患者而言，過去數十年，臨床治療主要圍繞降低蛋白尿、延緩腎功能下降展開。斯貝利單抗的獲批不僅新增了一種機制明確的治療選擇，也進一步驗證了APRIL通路作為IgA腎病治療靶點的臨床價值。

未來，VISIONARY研究24個月完整數據及更多真實世界研究結果將陸續公布，其在長期腎功能保護方面的臨床獲益或將得到進一步驗證。與此同時，多種創新機制藥物的持續上市，也有望推動IgA腎病治療向更加精準、個體化的方向發展。

參考文獻：

[1]Hayashi, K., Hishikawa, A., Hashiguchi, A. et al. Association of glomerular DNA damage and DNA methylation with one-year eGFR decline in IgA nephropathy. Sci Rep 10, 237 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-019-57140-0

文｜黃雨柔

微信｜printemps1984

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