細胞如何在胞質中識別DNA？一個追問照亮免疫學前沿

如果說抗體是免疫系統的“特種部隊”，那么先天免疫就是人體最原始、最迅速的防線。而在這道防線的核心，有一枚關鍵的“傳感器”——cGAS。

發現它的人，是華人科學家——陳志堅。

近幾年，他先后獲得2023年蓋爾德納獎、2023年霍維茲獎，以及2024年拉斯克基礎醫學研究獎等國際頂級榮譽。這些獎項幾乎被視為諾貝爾獎的“風向標”。而這一切，都源于他對一個基礎問題的執著追問——細胞是如何在胞質中識別DNA的？

從福建山村到世界頂級實驗室

陳志堅1966年出生于福建安溪。1986年赴美求學，1991年獲得紐約州立大學生物化學博士學位。此后，他長期在美國從事分子免疫學研究，現任職于得克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center），并當選為美國國家科學院院士及美國國家醫學院院士。

在醫學研究的語境里，他的工作屬于“基礎科學”。但正如臨床醫生所熟知的——基礎決定高度。

感染、自身免疫病、腫瘤炎癥反應……這些復雜疾病的背后，都繞不開一個核心問題：免疫系統是如何被啟動的？

DNA如何觸發免疫反應？

DNA通常存在于細胞核和線粒體中。但是，在病毒感染時，DNA病毒會將其遺傳物質釋放到細胞質中。與此同時，當細胞發生損傷或凋亡異常時，自身DNA也可能錯誤進入胞質。

一個多世紀前，“自然免疫之父”埃利·梅契尼科夫指出，核酸能夠刺激免疫反應。理論上，胞質DNA應被識別為“危險信號”。

但是，免疫學界始終沒有找到明確的DNA感受器。

2008年，來自邁阿密大學醫學院的格倫·巴伯（Glen Barber）發現STING蛋白在抗病毒反應中起核心作用，它參與了DNA感知，能激活轉錄因子，促使細胞產生Ⅰ型干擾素。但STING并不能直接感知DNA，其上游的DNA感知分子仍是未知。

2012年的突破：cGAS的發現

2012年，陳志堅團隊在《Science》發表論文，首次鑒定出一種胞質DNA結合酶——cGAS（環鳥苷酸-腺苷酸合成酶，cyclic GMP–AMP synthase）。

陳志堅團隊建立了一個體外體系：當雙鏈DNA加入細胞質提取物后，可誘導產生一種可溶性因子，該因子能夠激活STING并啟動下游干擾素信號。這一結果提示，DNA并非直接作用于STING，而是通過某種“第二信使”發揮作用。

通過進一步的生化分離與色譜純化，研究團隊在DNA刺激后檢測到一種新型環狀二核苷酸分子。結構分析顯示，該分子由GMP與AMP通過磷酸二酯鍵連接而成，被命名為環鳥苷酸-腺苷酸（cGAMP）。

功能實驗表明：cGAMP可直接結合STING-結合后誘導STING構象改變-繼而激活TBK1激酶-啟動IRF3磷酸化-最終誘導Ⅰ型干擾素表達。

▲陳志堅的研究深入探討了細胞信號傳導和先天免疫反應的復雜細胞生物化學。圖片來源：美國得克薩斯大學西南醫學中心

問題隨之轉向：這一cGAMP究竟由誰合成？

通過進一步的蛋白質純化與功能篩選，研究團隊鑒定出cGAS這一酶。cGAS在與雙鏈DNA結合后發生構象變化，激活其酶活性，將ATP與GTP催化生成cGAMP。

這一過程具有幾個重要特征：（1）cGAS對DNA序列并不特異；（2）只要DNA出現在胞質中即可被識別；（3）DNA長度與結構對激活效率有影響，但不依賴特定序列；（4）這種“序列非特異性識別”機制，使cGAS能夠廣泛感知不同來源的DNA。

從分子機制角度看，這一發現完成了以下邏輯閉環：DNA識別 → 第二信使生成 → 信號放大 → 干擾素應答

在此之前，DNA誘導免疫反應的機制是零散的；此后，它成為一個可被完整描述的分子網絡。

cGAS的力量

cGAS的發現，讓人們第一次真正看清細胞如何識別異常DNA。但隨著研究深入，科學家逐漸意識到：這套系統的力量越強，風險也越大。

在健康狀態下，DNA被嚴格限制在細胞核和線粒體內。然而在某些情況下——例如細胞損傷、遺傳缺陷、衰老、線粒體破裂或DNA修復異常——自身DNA可能泄漏到細胞質中。

對cGAS而言，它無法區分“敵人DNA”和“自己的DNA”。它只知道一件事：DNA出現在錯誤的位置。一旦這種情況發生，cGAS就會被激活，產生cGAMP，啟動STING通路，引發Ⅰ型干擾素和炎癥因子的持續釋放。如果這種激活是短暫的，機體可以恢復平衡；但如果長期存在，就可能演變為慢性炎癥。

▲cGAS介導的胞質DNA傳感模型（Model for cGAS-Mediated Cytosolic DNA Sensing）圖片來源：10.1016/j.molcel.2014.03.040

研究表明，cGAS–STING通路的異常激活與多種疾病有關，包括：系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、類風濕性關節炎、心肌炎等炎癥性疾病、神經退行性疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病。

在這些疾病中，自身DNA不再是遺傳信息的載體，而成為持續刺激免疫系統的信號源。

“我們自身的DNA，成為了這些疾病的罪魁禍首。”陳志堅說。

盡管cGAS通路在異常激活時可能引發炎癥損傷，但在正常生理條件下，它是機體抵御感染的重要防線。

當DNA病毒入侵細胞時，病毒遺傳物質暴露在細胞質中，會迅速被cGAS識別。即便是像 HIV這樣的逆轉錄病毒，在復制過程中產生的DNA中間體，也可能成為cGAS的靶標。cGAS一旦被激活，便催化生成cGAMP，啟動STING信號軸，誘導Ⅰ型干擾素及多種抗病毒分子的表達，從而建立起細胞層面的“抗病毒狀態”。

這種反應不僅限于病毒感染。在某些細菌感染或細胞損傷過程中，異常DNA同樣可以觸發這一通路，幫助機體快速啟動先天免疫反應。因此，cGAS可以被視為細胞內一套高靈敏度的危險監測系統。

更值得注意的是，cGAMP本身具有強烈的免疫激活能力。實驗研究顯示，外源性cGAMP或其類似物能夠增強抗體生成，促進樹突狀細胞成熟，并加強T細胞活化。這種特性使其成為潛在的疫苗佐劑候選分子，也為腫瘤免疫治療提供了新的思路——通過適度激活STING通路，增強機體對腫瘤抗原的識別和清除能力。

從一個基礎問題——“細胞如何識別DNA？”——出發，陳志堅團隊的研究逐步揭示出一條完整而精密的信號網絡。cGAS–cGAMP–STING通路的建立，不僅解釋了DNA誘導免疫反應的分子機制，也為理解自身免疫、感染以及腫瘤免疫提供了共同的理論框架。

基礎研究的意義往往體現在這樣的過程之中：當一個機制被清晰描繪出來，它不僅回答了已有的問題，還為未來的干預策略提供了方向。圍繞這一通路展開的藥物開發與臨床研究，正在嘗試在“增強防御”與“抑制炎癥”之間尋找平衡，為相關疾病的治療開辟新的可能。

走上世界醫學舞臺

2024年9月19日，素有“諾獎風向標”之稱的拉斯克獎公布當年獲獎名單。陳志堅因發現cGAS酶、闡明DNA如何觸發免疫和炎癥反應的分子機制，榮獲基礎醫學研究獎。該獎項長期以來旨在表彰對人類疾病的理解、診斷與治療作出關鍵貢獻的科學家。同年，Joel Habener、Lotte Bjerre Knudsen與Svetlana Mojsov憑借GLP-1相關藥物的發現與開發獲得臨床醫學研究獎，這一成果已深刻改變肥胖與代謝疾病的治療格局。

7日舉行的頒獎儀式上，陳志堅表示，希望對cGAS通路的研究能在未來轉化為真正改善人類健康的治療策略。他提到，GLP-1研究歷經數十年才走向廣泛臨床應用，而他期待cGAS相關研究的轉化進程能夠更為迅速。頒獎儀式上，陳志堅回顧了自己的成長和科研歷程。“當我還是一個在中國南方山區長大的孩子時，我經常仰望星空。但我從未想過，我會如此近距離地觸達星空。”他說：“父母的支持和教育讓我離開了大山，但在達拉斯生活了近三十年后，我現在很懷念那些山脈。”

▲陳志堅在2024年拉斯克獎頒獎儀式上發表講話。圖片來源：人民網

德克薩斯大學西南醫學中心校長丹尼爾·波多爾斯基稱贊陳志堅是世界上研究先天免疫的頂尖學者之一。他在寫給全校師生的一封信中表示：“這些最新榮譽是為了表彰陳志堅博士的變革性發現及其加速開發新療法治療自身免疫性疾病（如狼瘡）、開發先進的癌癥免疫療法和開發新疫苗方法的潛力。陳志堅博士的工作體現了我們機構數十年來致力于基礎科學發現的卓越性，最終可以帶來更好的疾病治療和預防。”

拉斯克獎歷史上多位獲獎者最終榮獲諾貝爾獎，因此也常被視為重要前瞻指標。cGAS的發現改變了人們對“DNA如何被感知”的理解，其科學影響力仍在持續擴大。隨著針對該通路的激動劑和抑制劑不斷進入臨床研究階段，未來若其理論與應用價值得到進一步驗證，這項發現進入諾貝爾獎視野，也并非沒有可能。

參考資料：