Aging cell |?進(jìn)化視角揭示靈長(zhǎng)類特有l(wèi)ncRNA驅(qū)動(dòng)衰老的分子機(jī)制

衰老是機(jī)體功能逐漸衰退的自然過(guò)程，也是心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病及腫瘤等多種年齡相關(guān)疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素【1】。長(zhǎng)期以來(lái)，衰老研究主要集中于蛋白編碼基因及mTOR、胰島素/IGF-1等經(jīng)典信號(hào)通路，而在進(jìn)化過(guò)程中產(chǎn)生的大量靈長(zhǎng)類特異性長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是否參與衰老調(diào)控及其作用機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)性研究【2, 3】。

近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所何永捍、李功華團(tuán)隊(duì)在Aging Cell發(fā)表研究論文A Primate-Specific lncRNA LINC01021 Contributes to Cellular and Organismal Aging via DAZAP1-Dependent Destabilization of RBMX，鑒定出靈長(zhǎng)類特有l(wèi)ncRNA LINC01021，并系統(tǒng)解析其通過(guò)RNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)衰老的分子機(jī)制，為理解靈長(zhǎng)類乃至人類特異性衰老提供了新的進(jìn)化視角。

該研究首先通過(guò)跨物種進(jìn)化分析結(jié)合人類組織衰老表達(dá)譜，篩選獲得一批靈長(zhǎng)類特異性且與衰老相關(guān)的lncRNA，并進(jìn)一步聚焦LINC01021開(kāi)展功能研究。在多種細(xì)胞衰老模型中，包括復(fù)制性衰老、輻射誘導(dǎo)衰老及藥物誘導(dǎo)衰老模型，LINC01021均表現(xiàn)出顯著上調(diào)。

功能實(shí)驗(yàn)顯示，LINC01021的表達(dá)變化與細(xì)胞衰老表型密切相關(guān)：其過(guò)表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞周期停滯并加速細(xì)胞衰老，而敲低其表達(dá)則可明顯緩解衰老相關(guān)表型。這些結(jié)果提示LINC01021在衰老調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。

進(jìn)一步機(jī)制分析發(fā)現(xiàn)，LINC01021主要定位于細(xì)胞核，并可特異性結(jié)合RNA結(jié)合蛋白DAZAP1。該相互作用促進(jìn)RBMX mRNA降解，從而導(dǎo)致RBMX蛋白水平下降，并最終激活P53衰老信號(hào)通路?；谏鲜鼋Y(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)提出“LINC01021–DAZAP1–RBMX–P53”分子調(diào)控軸，揭示了靈長(zhǎng)類特有l(wèi)ncRNA通過(guò)RNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控衰老的分子機(jī)制。

為評(píng)估其在體內(nèi)的生物學(xué)功能，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建人源化LINC01021轉(zhuǎn)基因小鼠模型。由于該基因僅存在于靈長(zhǎng)類物種，該模型為解析其體內(nèi)作用提供了重要工具。在該模型中，表達(dá)LINC01021的小鼠表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)能力下降及多組織穩(wěn)態(tài)紊亂等早衰樣改變，其中免疫系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受損尤為明顯。

綜上，該研究從進(jìn)化生物學(xué)角度揭示了靈長(zhǎng)類特有l(wèi)ncRNA在衰老調(diào)控中的重要作用，系統(tǒng)闡明了其分子機(jī)制，并提示物種特異性非編碼RNA可能是理解人類衰老機(jī)制及開(kāi)發(fā)相關(guān)干預(yù)策略的重要潛在方向。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70603

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Pal, Sangita, and Jessica K Tyler. (2016). Epigenetics and aging. Sci Adv 2,7 e1600584.

2.Johnson SC. (2018). Nutrient Sensing, Signaling and Ageing: The Role of IGF-1 and mTOR in Ageing and Age-Related Disease. Subcell Biochem 90:49-97.

3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. (2013). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186:243-278.

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