減輕癌細胞轉(zhuǎn)移！武漢大學中南醫(yī)院等單位合作發(fā)文：有效的防治胃癌擴散的治療策略

近日，武漢大學中南醫(yī)院/武漢大學研究團隊在期刊《ScienceAdvances》上發(fā)表了研究論文，題為“Reprogramming of valine metabolism mediated by abnormally low ALDH6A1 expression promotes invasive metastasis of gastric cancer”，本研究通過將CRISPR-Cas9代謝基因敲除篩選與患者轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)相結(jié)合，鑒定出線粒體酶ALDH6A1為一種抗侵襲因子。表觀遺傳重編程促進了小鼠胃癌肝轉(zhuǎn)移。使用Alda-1藥理激活ALDH6A1，或通過左旋肉堿系統(tǒng)性清除MMA，均可降低H3K4me2水平，抑制侵襲程序并減輕轉(zhuǎn)移負擔。這些發(fā)現(xiàn)揭示了ALDH6A1-MMA軸是胃癌轉(zhuǎn)移中可靶向的代謝-表觀遺傳通路。

腫瘤轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程中的代謝靈活性作用機制

01

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個高度有序的多步驟級聯(lián)過程，癌細胞突破基底膜和血管結(jié)構(gòu)，以循環(huán)腫瘤細胞的形式存活，并在遠處微環(huán)境中形成微小的克隆灶，最終發(fā)展為肉眼可見的病灶。在整個過程中，代謝靈活性至關(guān)重要：細胞內(nèi)動態(tài)的代謝重編程以及細胞外代謝物的波動，使腫瘤細胞能夠通過有氧糖酵解產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），通過過度活躍的谷氨酰胺代謝滿足生物合成需求，并適應缺氧、酸中毒和營養(yǎng)缺乏等惡劣環(huán)境。

靶向ALDH6A1介導的纈氨酸代謝重塑可抑制胃癌在體內(nèi)的肝轉(zhuǎn)移

02

為探究低表達ALDH6A1如何導致胃癌細胞中甲基丙二酸（MMA）積累并調(diào)控H3K4me2（一種與侵襲相關(guān)的標志物），研究人員進一步在體內(nèi)評估了ALDH6A1-MMA-H3K4me2軸的作用機制。研究人員建立了BALB/c-nu裸鼠脾內(nèi)注射模型以誘導胃癌肝轉(zhuǎn)移，并利用IVIS系統(tǒng)實時監(jiān)測腫瘤進展。與注射野生型AGS細胞的小鼠相比，ALDH6A1過表達顯著降低了肝臟熒光信號，而ALDH6A1敲除則明顯增強了該信號。值得注意的是，ALDH6A1缺失組中升高的轉(zhuǎn)移信號通過腹腔注射二甲基α-酮戊二酸（dm-α-KG）或L-肉堿后顯著減弱。同樣，外源性MMA增強了肝臟熒光信號，而聯(lián)合使用dm-α-KG則在很大程度上逆轉(zhuǎn)了這一效應。定量分析顯示，ALDH6A1敲除和MMA處理均顯著增加了肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，而ALDH6A1過表達、dm-α-KG及L-肉堿的給予則明顯減少了轉(zhuǎn)移病灶。同時，研究人員檢測了各組小鼠的血清MMA水平，發(fā)現(xiàn)ALDH6A1敲除導致循環(huán)MMA水平升高，而ALDH6A1過表達或L-肉堿治療則降低了血清MMA水平。蛋白質(zhì)免疫印記實驗結(jié)果證實，在ALDH6A1缺失或MMA積累后，肝轉(zhuǎn)移灶中的侵襲標志物及H3K4me2水平均升高，而dm-α-KG或L-肉堿處理則抑制了這些促侵襲效應。ChIP-qPCR進一步表明，在ALDH6A1-KO或MMA處理的小鼠肝轉(zhuǎn)移灶中，ANGPT2和MMP7啟動子區(qū)域的H3K4me2富集水平顯著升高，而dm-α-KG或左旋肉堿干預可將該水平恢復至基線。

在本研究中，胃癌細胞內(nèi)MMA的積累是由于ALDH6A1表達降低導致酶活性喪失所致。Alda-1作為ALDH6A1的激動劑，已被證實可增強其酶功能。為評估ALDH6A1-MMA軸是否可作為胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療靶點，研究人員在裸鼠胃癌肝轉(zhuǎn)移模型中通過腹腔注射給予Alda-1和L-肉堿。結(jié)果顯示，Alda-1和L-肉堿均能有效抑制胃癌肝轉(zhuǎn)移灶的形成。這些治療效果伴隨著血清MMA水平下降、侵襲相關(guān)基因ANGPT2和MMP7啟動子區(qū)域H3K4me2富集程度降低，以及轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞侵襲表型的整體減弱和H3K4me2水平的下調(diào)。

靶向ALDH6A1-MMA代謝軸可減少胃癌的肝轉(zhuǎn)移

這些體內(nèi)實驗結(jié)果共同表明，增強ALDH6A1活性或促進MMA排泄均能有效抑制胃癌肝轉(zhuǎn)移，凸顯了ALDH6A1-MMA代謝軸作為轉(zhuǎn)移性胃癌潛在治療靶點的重要性。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb2892

免費論壇

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 5月份熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06