23.8個月mOS仍未過關？恒瑞“雙艾”三度收到FDA CRL背后

7月10日，恒瑞醫藥一則公告再次牽動醫藥行業的神經——“雙艾”組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）用于不可切除或轉移性肝細胞癌一線治療的BLA申請，收到了FDA的第三封完整回復信（CRL）。

三度叩門，三度止步。對于早已在中國獲批上市、并創造晚期肝癌一線治療23.8個月中位總生存期（OS）紀錄的創新療法而言，這樣的結果難免令人遺憾。

雙艾申報再次收到CRL

回顧“雙艾”美國注冊歷程，其BLA申請于2023年首次遞交。

2024年5月，項目首次收到CRL，原因是生產場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導致無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃臨床檢查。

2025年3月，項目再次收到CRL，FDA表示相關生產場地檢查需進一步提交答復。

據了解，前兩次CRL主要針對PD-1生產場地，檢查中發現的問題均已整改完畢，也都得到了FDA的認可。而此次收到的CRL，主要與阿帕替尼相關生產場地于2026年4月接受的FDA常規CGMP監督檢查的觀察項有關。該場地已在2025年通過了歐盟官方檢查。恒瑞醫藥稱，已針對反饋意見著手制定改進措施，并定期與FDA溝通整改進展。公司將積極與FDA及合作伙伴Elevar Therapeutics進行密切溝通，以明確后續的申報計劃。

不過從恒瑞此前的公開回應來看，三次CRL均未涉及產品臨床研究數據、安全性或有效性問題。

23.8個月mOS，刷新晚期肝癌一線治療生存紀錄

如果只看臨床數據，“雙艾”無疑是近年來全球肝癌治療領域最具競爭力的方案之一。

2023年1月，該組合已在國內獲批用于不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療，成為國產PD-1與TKI聯合療法的標桿。支撐該獲批的CARES-310研究，正是此次BLA申報的核心依據——這項全球多中心、隨機對照III期臨床研究，覆蓋了13個國家/地區95家中心。

2023年7月，該研究期中分析結果發表于全球頂刊《柳葉刀》主刊。

2025年，該研究在《柳葉刀·腫瘤學》報告了繼續隨訪16個月后的最終分析更新數據，“雙艾”組合一線治療晚期肝癌中位總生存期（mOS）達到23.8個月，患者生存獲益再創新高。在獲批的不可切除或轉移性肝細胞癌治療方案中，“雙艾”方案成為迄今為止獲得最長中位OS研究數據的治療方案。

對于晚期肝癌患者而言，23.8個月的中位總生存期不僅是一個數字，更意味著更長的生存機會和更多治療選擇。

不止晚期一線，“雙艾”在肝癌全病程已布下一盤大棋。

CARES-336研究結果顯示，“雙艾”聯合TACE治療中期不可手術肝細胞癌達到陽性終點，與單純TACE治療相比，“雙艾”聯合TACE可顯著延長基于mRECIST標準評估的患者中位無進展生存期（PFS，11.1個月 vs 8.3個月）。該聯合方案的上市申請已獲NMPA受理。

另一項針對中高復發風險的可切除肝細胞癌患者中，圍手術期使用“雙艾”組合相比單純手術顯著提高了患者的無事件生存期（EFS，42.1個月 vs 19.4個月），疾病復發或死亡風險降低41%。據了解，該研究是全球首個可切除肝細胞癌圍術期治療方案取得陽性結果的III期研究，成功入選2025 ESMO的Oral環節，并同步發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》主刊。

這一系列臨床探索，充分展示了“雙艾”組合在肝癌治療領域的巨大潛力。然而，療效再硬核，產品無法順利進入更廣闊的市場，對患者和研發者而言，終究是遺憾。

FDA監管“換擋”，海外生產基地檢查收緊

從宏觀層面上來講，對于中國藥企而言，近年來FDA監管環境的確正在發生深刻變化。

2025年5月，FDA正式宣布將“無預告突擊檢查”（即飛檢）擴大至所有為美國市場供貨的海外藥品、醫療器械及生物制品生產企業。i終結了過去海外工廠可提前獲知檢查安排的做法。

根據最新數據，FDA對海外企業的檢查頻次和嚴格程度均在顯著增加。截至2024年5月，FDA已在印度（2022年3月）和中國（2023年7月）完成試點驗證，期間印度114次檢查中94次為無預警、中國28次檢查中16次為無預警ii。

FDA藥品質量狀況報告的數據也印證了新規執行力度驚人。2025財年，FDA共進行了233次未預先通知的海外現場檢查，較上一財年同比增長45%。海外工廠的檢查通過率降至52%，高達45%的海外檢查都發現了數據完整性或cGMP方面的嚴重問題iii。

此外，2025年以來，FDA對多家國內藥企發出了483或警告信，幾乎涵蓋了所有的的GMP關鍵要素，包括無菌保證、清潔驗證、工藝控制、質量部門職能、數據完整性、投訴及OOS調查、設備確認與維護、風險評估等內容。顯示出FDA對GMP檢查的系統性、全面性、顆粒度和檢查標準的全面提升，也導致檢查通過的難度大幅提高。

從更宏觀的視角來看，FDA監管趨嚴并非孤立事件。過去幾年，美國持續推動關鍵產業鏈回流，本土制造和供應鏈安全逐漸成為政策重點。醫藥作為關系國家安全的重要領域，也被納入這一趨勢之中。在這樣的背景下，FDA對海外生產基地開展更頻繁、更嚴格的監管審查，正在成為普遍現象。

此外地緣層面亦有聯動。2025年6月，韓國、印度、美國、日本和歐盟正式發起成立“生物制藥聯盟”，旨在合作建立有韌性的供應鏈，覆蓋了創新藥研發第一梯隊、韓國CXO以及供應美國60%以上仿制藥的印度，此舉被外界普遍解讀為“為中國生物醫藥出海壘起城墻”。

在全球醫藥供應鏈重構背景下，各主要醫藥經濟體都在加強本土供應鏈安全與產業韌性建設。對于希望進入歐美市場的創新藥企業而言，質量體系、生產管理和全球合規能力的重要性正在持續提升。

中國藥企出海新邏輯

當創新藥出海進入深水區，整個行業的出海邏輯正在經歷一場深刻的洗牌。作為國內最早踐行國際化戰略的領軍藥企，恒瑞的全球化棋局從來不是孤注一擲，而是早就在研發布局、自主商業化以及外部合作等多條軌道上構筑了全體系矩陣。

回看2023年“雙艾”首次提交BLA時，市場對恒瑞國際化的判斷大多集中在“雙艾能否獲批”這一指標上。

到了現在，情況已截然不同。

研發端——恒瑞已在亞洲、歐美、澳洲設立了15個研發中心，2025年更是在全球生物醫藥創新的核心腹地——波士頓，新設臨床研發及合作中心。這些研發中心不是象征性的窗口，而是承載著實質性研發任務的戰略支點。

注冊端——截至目前，已有5款創新藥獲得FDA孤兒藥資格認定，4款ADC產品獲得FDA快速通道資格認定，并正推進多項創新藥的歐美注冊申請。就在前不久，其瑞維魯胺片前列腺癌適應癥上市申請獲歐洲藥品管理局（EMA）受理。恒瑞的創新藥正在加速獲得全球最嚴苛監管體系的認可。

商業化端——恒瑞的觸角正在向全球終端市場延伸。2025年5月，恒瑞醫藥在香港聯交所上市，這是在國際資本市場建立品牌認知、對接全球投資者的戰略舉措。今年5月，恒瑞宣布香港辦公室正式啟用。公司計劃在港澳提交超過20款自主研發創新藥的注冊申請，香港擁有高度國際化的監管環境，這是在海外市場自主商業化的一次實戰演練。

而BD模式的不斷升級，也是恒瑞一直在嘗試多元化國際方式的體現。

過去三年以來，恒瑞醫藥已完成13筆對外許可交易，潛在總金額累計超四百億美元。合作方從區域性Biotech延伸到BMS、GSK、MSD等跨國藥企，形成了對外授權、“NewCo”、戰略聯盟三條路徑并行推進的格局。

特別是2026年5月，恒瑞與BMS達成覆蓋13個項目的全球戰略合作，總潛在交易金額約152億美元，恒瑞未來還有機會與BMS在全球范圍內共同開展特定的商業化活動。對恒瑞而言，此次合作除了財務上的收益，更具戰略意義的是能力積累。通過借助在全價值鏈上深度攜手、學習的機會，必然將大幅提升恒瑞的國際化戰略和運營能力——從早研、臨床到商業化，全維度建立面向全球市場的體系化戰略思維和落地能力。

而對于中國創新藥行業而言，恒瑞這一案例釋放出的信號已經十分清晰：當創新藥出海進入深水區，競爭早已不只是臨床數據之間的競爭，而是研發、注冊、生產、質量體系和全球運營能力的全面競爭。

從這個意義上說，“雙艾”面臨的挑戰并非個案，而是中國創新藥全球化進程中必須跨越的一道門檻。

參考文獻

i. FDA Announces Expanded Use of Unannounced Inspections at Foreign Manufacturing Facilities, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-expanded-use-unannounced-inspections-foreign-manufacturing-facilities

ii. Akso eGxP，緩沖期歸零？FDA發布意向公告：逐步擴大海外藥企無預告檢查覆蓋范圍，
https://mp.weixin.qq.com/s/rCV0RbE3tUdo4Fx4y82ViQ

iii. FDA重拳出擊：2025海外“飛檢”激增45%，檢查通過率僅52%！
https://mp.weixin.qq.com/s/KhskbdNWRBdOm30UiK6lOw

插圖丨視覺中國