重磅綜述！香港大學王寧團隊系統梳理衰老與癌癥之間錯綜復雜的分子聯系，提出靶向四大核心信號通路實現協同防治新策略

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近日，香港大學王寧團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）發表了一篇題為“Aging and cancer: current understandings and future perspectives”的重磅綜述文章：系統梳理了衰老與癌癥之間錯綜復雜的分子聯系，提出通過靶向四大核心信號通路實現“一箭雙雕”——同時延緩衰老和抑制腫瘤的新策略。

不同年齡段癌癥的最新流行病學統計數據

衰老與癌癥：一對“相愛相殺”的伙伴

衰老與癌癥復雜悖論示意圖

隨著全球人口老齡化加速，世界衛生組織預計到2050年，全球60歲及以上人口將達到21億，約占總人口的22%。而癌癥作為全球主要死因，2022年導致970萬人死亡。數據顯示，65歲以上人群占所有癌癥病例的比例預計將在2030年達到70%。

然而，令人驚訝的是，美國癌癥學會的最新統計顯示，雖然65-84歲人群患癌風險最高，但85歲以上人群的患癌概率反而出現小幅下降。這一反直覺的現象揭示了衰老與癌癥之間的關系遠比“衰老促進癌癥”這一單向因果關系更為復雜。

文章指出，衰老與癌癥之間存在“一致性”和“拮抗性”兩種截然不同的關系。一方面，基因組不穩定、表觀遺傳改變、慢性炎癥等衰老特征會促進癌癥發展；另一方面，端粒縮短、干細胞耗竭、細胞衰老等特征又能抑制癌細胞無限增殖的能力。正是這種雙重作用，解釋了為何極端高齡人群的癌癥發生率反而有所降低。

四大信號通路：破解衰老與癌癥的共同密碼

衰老-癌癥相互作用的四大支柱：衰老與癌癥調控中的共享信號通路

該綜述首次系統性地將調控衰老和癌癥的共同信號通路歸納為四大類：

1. 營養感知與能量代謝通路

胰島素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路在營養充足時被激活，促進細胞生長和蛋白質合成，但其過度活化通常與癌癥進展和加速衰老相關。相反，AMPK通路在能量危機時被觸發，通過抑制mTOR活性、誘導自噬來延長壽命并抑制腫瘤發生。

目前，雷帕霉素及其類似物作為mTOR抑制劑已在臨床腫瘤治療中廣泛應用，其在抗衰老領域的潛力也備受關注。二甲雙胍和白藜蘆醇作為AMPK激活劑，在多項研究中展現出同時抗衰老和抗癌的雙重功效。

衰老與癌癥相關的營養感應和能量代謝通路示意圖：胰島素/IGF-1/PI3K/AKT/mTOR通路（左）和AMPK通路（右）

2. 應激反應與基因組維護通路

DNA損傷修復缺陷不僅是衰老的核心標志，也是癌癥發展的關鍵驅動因素。研究詳細闡述了ATM/ATR、p53、Bcl-2和PARP等關鍵分子在衰老和癌癥中的雙重角色。

值得注意的是，針對該通路的抗癌藥物開發已取得顯著進展。維奈克拉（Bcl-2抑制劑）、奧拉帕利（PARP抑制劑）和CDK4/6抑制劑已獲FDA批準用于多種癌癥治療。而將這些成熟的抗癌藥物“老藥新用”于抗衰老干預，成為極具前景的轉化策略。

衰老與癌癥相關的應激反應和基因組維持級聯反應示意圖

3. 炎癥與微環境信號通路

NF-κB信號通路是炎癥反應的“總開關”。研究發現，隨著年齡增長出現的低度慢性炎癥——“炎性衰老”，通過NF-κB信號通路持續激活，不僅加速衰老進程，也為癌癥發生創造了有利的微環境。

卡那奴單抗（IL-1β抑制劑）在一項大規模III期臨床試驗中顯著降低了肺癌發病率和死亡率，驗證了靶向炎癥通路在癌癥預防中的巨大潛力。

衰老與癌癥中的炎癥相關通路：NF-κB信號作為關鍵的調控軸

4. Sirtuin介導的表觀遺傳與轉錄調控通路

Sirtuin蛋白家族（SIRT1-7）是NAD?依賴的去乙酰化酶，被譽為“長壽蛋白”。其中SIRT1通過去乙酰化組蛋白和轉錄因子，在延緩衰老方面發揮重要作用。然而，sirtuin在癌癥中的作用高度依賴于細胞類型和組織來源，既可抑癌也可促癌。

目前，NAD?前體補充劑（如NMN、NR）已在多項臨床試驗中顯示出安全性和潛在抗衰老效果，但其在癌癥患者中的應用仍需謹慎評估。

通過表觀遺傳和轉錄調控的Sirtuin介導的衰老與癌癥調節示意圖

衰老如何影響免疫治療？

免疫治療是近年來腫瘤治療的革命性突破，但衰老對其療效的影響卻呈現出令人困惑的矛盾結果。

一方面，免疫衰老——T細胞數量和功能隨年齡下降——理論上應削弱免疫治療效果。然而，多項大型臨床研究和薈萃分析卻驚人地發現，老年患者對抗PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的響應甚至優于年輕患者。

研究團隊深入剖析了這一現象背后的分子機制，發現IGF-1/IGF-1R、mTOR、ATM、TP53、BCL2、NF-κB和STAT3等衰老相關基因和信號通路，在調節免疫治療效果中發揮著關鍵作用。

未來展望：協同防治的雙贏策略

當前抗衰老和抗癌研究之間存在顯著的發展不平衡。在應激反應與基因組維護通路中，抗癌藥物開發已相當成熟，而大多數抗衰老干預仍停留在細胞和動物實驗階段。因此，文章提出了一項極具前景的未來戰略：將已獲批的抗癌藥物重新用于抗衰老干預，同時將衰老研究的洞見轉化為新型抗腫瘤療法，最終實現兩個領域的協同獲益。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02756-8

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