VisuTrack用戶文章丨舊藥新用！中南大學羅秀菊、彭軍團隊揭示特拉匹韋的腦保護新機制

腦梗（缺血性卒中）后，大腦會因為鈣超載、細胞壞死，導致記憶力、認知能力下降。

基于此，中南大學湘雅醫學院羅秀菊、中南大學藥理學系彭軍研究團隊在ACS Chemical Neuroscience雜志發表了“Telaprevir Improves Memory and Cognition in Mice Suffering Ischemic Stroke via Targeting MALT1-Mediated Calcium Overload and Necroptosis”揭示了特拉匹韋通過靶向MALT1介導的鈣超載和壞死性凋亡改善缺血性卒中小鼠的記憶與認知功能。

本研究證實：特拉匹韋可通過抑制MALT1，下調STEP61、減少GluN2B膜表達與磷酸化，減輕鈣超載及壞死性凋亡并阻斷RIPK1/RIPK3/MLKL通路，減小腦梗死體積，改善小鼠感覺運動與認知記憶功能，為缺血性卒中提供潛在治療新策略。

圖一 特拉匹韋減輕了卒中小鼠的腦損傷并提高了其長期存活率

為評估特拉匹韋對缺血性腦損傷的影響，作者通過大腦中動脈閉塞術（MCAO）建立了小鼠缺血性卒中模型。MCAO術后24小時，小鼠腦梗死體積顯著增加，表明缺血性卒中模型構建成功。

在MCAO術后1小時和5小時肌肉注射給予特拉匹韋能以劑量依賴的方式減小鼠的腦梗死面積。為進一步探究特拉匹韋對腦損傷的長期效應，作者讓小鼠經歷1小時缺血及37天再灌注并連續14天給予60 mg/kg劑量的特拉匹韋或丁苯酞灌胃治療。隨后對髓鞘堿性蛋白（MBP，一種髓鞘標志物）進行免疫熒光染色，以評估白質完整性。

結果發現，特拉匹韋治療后，卒中小鼠腦組織的組織形態學和白質完整性均得到恢復。有趣的是，不僅在缺血同側，對側半球的白質密度也顯著降低。此外，特拉匹韋還提高了卒中小鼠的長期存活率并改善了其體重狀況。這些結果證實了特拉匹韋對缺血性腦損傷具有保護作用。

圖二 特拉匹韋改善了卒中小鼠的長期感覺運動、記憶及認知功能

為進一步證實特拉匹韋在減輕缺血性腦損傷方面的積極作用，作者進行了行為學測試，以檢測卒中小鼠的感覺運動、記憶及認知功能。

結果顯示：

特拉匹韋能夠改善卒中后第1天至第28天的神經功能；

在圓筒實驗中，特拉匹韋治療組小鼠的前肢對稱使用率從卒中后第1天至第7天顯著提高；

在轉角實驗中，特拉匹韋治療組小鼠的右轉百分比從卒中后第1天至第7天顯著降低；

在轉棒實驗中，接受特拉匹韋治療的小鼠從卒中后第1天至第28天的平均掉落潛伏期顯著延長；

在膠帶移除實驗中，特拉匹韋治療組小鼠從卒中后第7天至第28天接觸并移除膠帶所需的時間顯著縮短；

在埋珠實驗中，卒中后第29天特拉匹韋治療組小鼠掩埋的玻璃珠數量顯著增加。

這些結果表明，特拉匹韋能顯著改善卒中后的感覺運動功能及焦慮相關情緒。

此外，作者在卒中后第30天至第36天通過新物體識別實驗（）和巴恩斯迷宮實驗評估了長期的認知與記憶功能。

結果發現：在訓練階段，各組小鼠對兩個相同物體的探索時間無顯著差異，排除了各組存在位置偏好的可能；而在測試階段，特拉匹韋顯著提高了卒中小鼠的辨別指數；在巴恩斯迷宮實驗的學習階段，特拉匹韋顯著降低了卒中小鼠的逃避潛伏期和錯誤次數；在巴恩斯迷宮實驗的保持階段也觀察到了類似現象。陽性對照藥在改善卒中小鼠長期神經功能方面取得了與特拉匹韋相似的效果。

圖三 特拉匹韋促進了卒中小鼠腦內的神經發生

神經發生是缺血性卒中后神經功能恢復的關鍵指標。為評估特拉匹韋對卒中小鼠腦內神經發生的影響，作者在卒中后第37天進行了雙重免疫熒光染色：分別檢測細胞增殖標志物Ki-67與神經元標志物NeuN，以及Ki-67與神經干細胞標志物SOX2的共表達情況。

結果顯示，特拉匹韋治療后，卒中小鼠缺血同側腦區內Ki-67陽性與NeuN陽性細胞的數量顯著增加。同樣地，在特拉匹韋存在的情況下，缺血同側腦區內Ki-67陽性與SOX2陽性細胞的數量也顯著升高。

綜上所述，這些結果表明特拉匹韋促進了卒中小鼠缺血同側腦區內神經元和神經干細胞的增殖，從而支持了神經發生的改善。

總結

綜上所述，本研究首次證實特拉匹韋通過抑制鈣離子超載和壞死性凋亡，對缺血性卒中引起的腦損傷具有保護作用；該作用可能與抑制MALT1活性、阻斷GluN2B激活以及抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信號通路有關。本研究為拓展特拉匹韋的臨床適應癥提供了潛在依據，使其能夠憑借非抗丙型肝炎病毒的功能用于治療缺血性卒中患者。

文章來源：

https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00250

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