上海
生活里常會見到一類特殊孩子：幼時原本會看人、主動招手、咿呀互動，可成長到某一階段突然像關(guān)上心門，不再主動找同伴玩耍、回避眼神對視，連家人呼喚都不愿回應(yīng)，出現(xiàn)明顯社交能力倒退，這就是臨床常說的社交退行現(xiàn)象。很多家長只看到孩子不愛社交的表層表現(xiàn)，卻很難理解背后層層連鎖的大腦變化……
基于此，2026年7月13日，意大利理工學(xué)院Caterina Michetti研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了“Social regression stems from a latent phase of GABAergic dysfunction and sensory breakdown in a model of synaptopathy”揭示了在突觸病變模型中，社交退縮源于GABA能功能障礙和感覺功能衰退的潛伏期。
研究以自閉癥模型小鼠觀察社交與感知發(fā)育：幼鼠幼時發(fā)聲短暫異常，青年社交恢復(fù)，成年后卻出現(xiàn)社交回避。調(diào)控發(fā)聲的抑制性神經(jīng)通路逐步退化，大腦感知區(qū)域神經(jīng)元反應(yīng)過激。自幼長期用藥增強(qiáng)神經(jīng)抑制可修復(fù)神經(jīng)回路，恢復(fù)社交與感知功能。該小鼠社交衰退分多階段，早期干預(yù)能逆轉(zhuǎn)病變。
圖一 雄性Syn2KO小鼠特異性社交衰退特征
小鼠依靠互相嗅探、發(fā)出超聲叫聲完成社交溝通，雄鼠性成熟后會一邊嗅探雌鼠一邊鳴叫求偶。
實(shí)驗(yàn)分別檢測1月齡、4月齡正常小鼠和Syn2KO自閉癥模型雄鼠，1月齡模型鼠的嗅探行為、各類超聲叫聲都和正常鼠無差別，但到4月齡成年后，社交接觸大幅減少，叫聲種類也變得單一。
排除癲癇、運(yùn)動、焦慮等干擾后，僅雄性Syn2KO小鼠存在社交退縮，故后續(xù)實(shí)驗(yàn)統(tǒng)一選用該雄性小鼠。
圖二 調(diào)控社交發(fā)聲神經(jīng)環(huán)路的退變過程
小鼠社交發(fā)聲由視前區(qū)到中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的GABA抑制環(huán)路調(diào)控。幼年Syn2KO小鼠該區(qū)域突觸數(shù)量無異常，但成年后興奮、抑制突觸均明顯減少。
實(shí)驗(yàn)通過多種AAV病毒示蹤，精準(zhǔn)標(biāo)記這條通路里的抑制性神經(jīng)元，證實(shí)通路連接大幅受損。
凋亡標(biāo)記檢測發(fā)現(xiàn)，幼年小鼠相關(guān)神經(jīng)元就已出現(xiàn)輕微凋亡，損傷處于潛伏狀態(tài)，成年后神經(jīng)元大量退化，直接造成小鼠失去社交發(fā)聲。
圖三 長期使用THIP治療可恢復(fù)Syn2KO雄性小鼠的社交缺陷
成年給藥THIP只能緩解小鼠癲癇，沒法改善社交缺陷。
實(shí)驗(yàn)設(shè)置全程給藥、僅斷奶前短期給藥兩組，藥物可通過母乳傳給幼鼠。只有從出生持續(xù)給藥，才能修復(fù)小鼠社交求偶發(fā)聲、幼年母嬰溝通與氣味識別能力，緩解焦慮刻板行為；短期斷奶前給藥無效果。
有意思的是，該藥物會輕微干擾正常小鼠發(fā)育。另外給藥不減少癲癇發(fā)作，電生理也證實(shí)無法降低大腦過度興奮，說明小鼠社交障礙和癲癇是兩條獨(dú)立病變通路，幼年早期增強(qiáng)抑制只能預(yù)防自閉癥相關(guān)損傷，不能改善癲癇。
總結(jié)
本研究證實(shí)Syn2KO小鼠的社交缺陷與癲癇為獨(dú)立病理通路，明確自閉癥存在關(guān)鍵早期干預(yù)窗口期。早期持續(xù)增強(qiáng)GABA緊張性抑制可修復(fù)社交功能，成年干預(yù)無效，為自閉癥早期靶向防治提供了重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
文章來源：
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03751-9
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