獨家原創 | 達格列凈片治療初發 2 型糖尿病肥胖患者的臨床療效研究

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（來源：藥學進展）

達格列凈片治療初發 2 型糖尿病肥胖患者的臨床療效研究 PPS

劉佳維 1，魏若萱 2，金佩文 1，彭聰 1*

（1. 武漢市第一醫院內分泌科，湖北 武漢 430000；2. 新疆醫科大學中醫學院，新疆 烏魯木齊 830000）

[摘要]目的 探討達格列凈片治療初發 2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）肥胖患者的臨床療效。方法 選擇武漢市第一醫院于 2023 年 1 月至 2024 年 1 月接收的 98 例初發 T2DM 肥胖患者，依據隨機數字表法分為 2 組，各 49 例。對照組口服二甲雙胍緩釋片治療，觀察組在對照組用藥基礎上聯合服用達格列凈片治療，2 組的療程均為 12 周。記錄 2 組治療 12 周的總有效率，并比較 2 組間及組內治療前、治療 8 周、12 周時的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后 2 h 血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、體重指數（body mass index，BMI）、胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、血清低氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）水平變化，以及治療期間的不良反應。結果 對照組脫落 1 例，觀察組脫落 2 例，最終納入對照組 48 例，觀察組47 例。觀察組的治療總有效率高于對照組（P ＜ 0.05）。2 組的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 水平在治療 8 周和 12 周后較治療前降低（P ＜ 0.05）；治療 12 周后，2 組的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 水平低于治療 8 周后（P ＜ 0.05）；治療 8 周和 12 周后，觀察組的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 水平低于對照組（P ＜ 0.05）。2 組治療期間不良反應發生率的差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。結論 達格列凈片治療初發 T2DM 肥胖患者的療效顯著，可改善患者胰島素抵抗，其機制可能與下調 HIF-1α/TLR4 通路表達有關。

據統計，2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率呈逐年增長趨勢[1]。肥胖是 T2DM 的危險因素之一，不僅會加重胰島素抵抗，影響血糖控制、代謝結果，還與心血管疾病等 T2DM 并發癥的發生關系緊密[2-3]。因此，對于 T2DM 肥胖患者，在控制血糖的同時，改善代謝紊亂、減輕體重具有重要意義。T2DM 肥胖發病與胰島 β 細胞功能障礙、胰島素 抵 抗 等 關 系 密 切 ， 且 血 清 低 氧 誘 導 因 子 -1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）和 Toll 樣受體 4 （Toll-like receptor 4，TLR4） 與 T2DM 關系密切，通過調控血清 HIF-1α 和 TLR4 水平可能發揮改善胰島素抵抗的作用。因此，采取更有效的措施以防治初發 T2DM 肥胖，減輕患者的臨床癥狀和并發癥，提高患者的生活質量，已成為近年臨床醫學領域亟待解決的重要課題。達格列凈片屬鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 （sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2） 抑制劑，抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，降糖作用良好[4]。本研究旨在探討達格列凈片對初發 T2DM 肥胖患者的治療效果，且通過觀察血清 HIF-1α 和 TLR4水平，為探討其可能的作用機制提供臨床線索。

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對象與方法

1.1 研究對象

選擇武漢市第一醫院于 2023 年 1 月至 2024 年 1 月收治的 98 例初發 T2DM 肥胖患者進行研究。樣本量計算：N = Z2×[P× （1－P）]/E2，其中 E 為誤差值，允許最大誤差 10%，P = 0.5，Z = 1.96，計算得所需有效樣本量為 N = 1.962×[0.5× （1－0.5）]/0.102≈ 96，故而本組納入樣本量不低于 96 例。納入標準為①依據《中國 2 型糖尿病防治指南 （2020 年版）》[5]標準：a. 有糖尿病典型癥狀；b. 隨機血糖≥11.1 mmol·L-1；空腹血糖 （fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol·L-1； 餐 后 2 h 血 糖 （2-hour postprandial plasma glucose，2hPG）≥11.1 mmol·L-1，滿 足 上 述 指 標 至 少 1 項 ； c. 糖 化 血 紅 蛋 白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%；②初發T2DM，且體重指數 （body mass index，BMI）≥28kg·m-2；③年齡 40 ~ 75 歲，性別不限；④患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①伴有糖尿病并發癥；②診斷為 1 型糖尿??；③長期使用激素、免疫抑制劑等藥物；④合并心血管疾??；⑤肝腎功能嚴重異常；⑥合并惡性腫瘤；⑦對本研究用藥過敏；⑧伴有精神疾病。脫落標準：①未按醫囑服藥；②中途退出治療。采用隨機數字表法將患者按照 1∶1 比例分為觀察組和對照組，各 49 例。2 組的一般資料相比差異無統計學意義（P ＞ 0.05），見表 1。研究已通過武漢市第一醫院醫學倫理委員會批準（編號：2022-73）。

1.2 方法

2 組患者入院進行基礎治療，包括定期血糖監測、適當運動、控制飲食、接受健康教育及胰島素治療等。

對照組口服鹽酸二甲雙胍緩釋片 （上海普康藥業有限公司，國藥準字 H20050052，規格：每片0.5 g）治療，每次 0.5 g，每日 2 次，療程 12 周。觀察組在對照組基礎上口服達格列凈片 （山東魯抗醫藥股份有限公司，國藥準字 H20213815，規格：每片 5 mg），初始劑量為每次 5 mg，每日 1次，晨服；根據血糖水平逐漸調整劑量，可增加至每次 10 mg，每日 1 次，療程 12 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 總有效率 治療 12 周，療效判定標準為①顯效：患者 FPG 水平下降至治療前 40% 及以下，HbA1c 水平下降至治療前 30% 及以下；②有效：患者 FPG 和 HbA1c 水平下降幅度分別超過治療前20% 和 10%；③無效：未達上述標準?？傆行?（顯效例數+有效例數）/總例數×100.00%。

1.3.2 血糖水平 于治療前、治療 8 周和治療 12 周時測定，FPG 和 2hPG 水平采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c 水平采用離子交換高效液相色譜法測定。

1.3.3 BMI 和胰島素抵抗指數于治療前、治療 8 周和治療 12 周時分別測定身高、體重和胰島素抵抗指 數 （homeostasis model assessment of insulin resistance， HOMA-IR）， BMI= 體 重 （kg）/身 高（m）2；采用電化學發光免疫法測定空腹胰島素（fasting insulin， FINS） 水 平 ， 計 算 HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3.4 血清 HIF-1α 和 TLR4 水平 于治療前、治療 8 周和治療 12 周采集肘靜脈血 3 mL，以離心半徑 13.5 cm、轉速 3 000 r·min-1離心 10 min，收集血清，血清 HIF-1α 和 TLR4 水平采用酶聯免疫吸附測定法 （enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定，分別使用HIF-1α試劑盒（上海瑞番生物科技有限公司）和TLR4試劑盒（上海瑞番生物科技有限公司）。

1.3.5 不良反應 觀察 2 組治療期間的不良反應。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 27.0 軟件分析數據。療效、不良反應等計數資料以例 （%） 表示，行 χ2檢驗；血糖、BMI、HOMA-IR、HIF-1α 和 TLR4 等計量資料以均數±標準差 （x? ± s） 表示，組間、組內比較行 t 檢驗；采用重復測量方差分析重復測量資料，事后兩兩比較采用 Bonferroni 法校正。P ＜ 0.05 表示差異有統計學意義。

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結果

2.1 2 組療效比較

對照組出現 1 例脫落，觀察組出現 2 例脫落。2組脫落患者均未遵醫囑用藥，且脫落率組間差異無統計學意義 （χ2 ＜ 0.001，P = 0.998）。最終納入對照組 48 例，觀察組 47 例。觀察組的療效優于對照組，其治療總有效率為 91.49%，顯著高于對照組的75.00%（P ＜ 0.05），見表 2。

2.2 2 組血糖指標水平比較

經重復測量方差分析，FPG、2hPG 和 HbA1c組間效應顯著 （P ＜ 0.05）；時間效應顯著 （P ＜0.05）；時間點與組別之間存在交互效應 （P ＜0.05）。經 Bonferroni 法校正簡單效應分析，治療 8周和 12 周，2 組的 FPG、2hPG 和 HbA1c 水平較治療前降低 （P ＜ 0.05）；治療 12 周，2 組的 FPG、2hPG 和 HbA1c 水平低于治療 8 周（P ＜ 0.05）；治療 8 周和 12 周，觀察組 FPG、2hPG 和 HbA1c 水平低于對照組（P ＜ 0.05），見表3。

2.3 2 組 BMI 和 HOMA-IR 比較

經重復測量方差分析，BMI 和 HOMA-IR 組間效應顯著（P ＜ 0.05）；時間效應顯著（P ＜ 0.05）；時間點與組別之間存在交互效應 （P ＜ 0.05）。經Bonferroni 法校正簡單效應分析兩兩比較，治療 8 周和 12 周，2 組的 BMI 和 HOMA-IR 較治療前降低（P ＜ 0.05）；治療 12 周，2 組的 BMI 和 HOMA-IR 低于治療 8 周（P ＜ 0.05）；治療 8 周和 12 周，觀察組BMI 和 HOMA-IR 低于對照組（P ＜ 0.05），見表 4。

2.4 2 組血清 HIF-1α 和 TLR4 水平比較

經重復測量方差分析，HIF-1α 和 TLR4 水平組間效應顯著 （P ＜ 0.05）；時間效應顯著 （P ＜0.05）；時間點與組別之間存在交互效應 （P ＜0.05）。經 Bonferroni 法校正簡單效應分析，治療 8周和 12 周，2 組的血清 HIF-1α 和 TLR4 水平較治療前降低 （P ＜ 0.05）；治療 12 周，2 組的血清HIF-1α 和 TLR4 水平低于治療 8 周 （P ＜ 0.05）；治療 8 周和 12 周，觀察組血清 HIF-1α 和 TLR4 水平低于對照組（P ＜ 0.05），見表 5。

2.5 2 組不良反應比較

治療期間，2 組的不良反應發生率差異無統計學意義（P ＞ 0.05），見表 6。

3

隨著人口老齡化加快及生活方式改變，碳水化合物和脂肪的攝入增加、久坐時間的延長及膳食結構失衡等問題日趨普遍，導致初發 T2DM 肥胖的患病率正逐年升高[6-8]。在許多國家，初發 T2DM肥胖已成為嚴重的公共衛生問題。肥胖會加重胰島素抵抗，使得初發 T2DM 患者的血糖更難控制，血糖波動幅度較大。血糖波動是糖尿病并發癥產生和惡化的關鍵因素。長期高血糖狀態會損害患者全身血管和神經，從而導致 T2DM 并發癥發生風險增加，而這些并發癥可引起感覺異常、肢體麻木疼痛、失明、腎衰竭等嚴重后果?，F階段，針對初發T2DM 肥胖患者治療的難點主要在于血糖控制難度大、體重管理困難、并發癥風險高等。因此，深入了解疾病本質，早期診治初發 T2DM 肥胖，對血糖控制、體重管理、并發癥預防及改善患者預后至關重要。

達格列凈可通過抑制 SGLT2 在近端腎小管中的作用，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，從而使尿糖排泄增加，達到降低血糖水平的目的[9-10]；可通過增加尿糖排泄而致熱量丟失，使體重下降；還可通過調節脂肪細胞因子的代謝和分泌，促進脂肪分解[11]；同時可能具有調節體內代謝和炎癥狀態的作用。楊冰等[12]的研究納入 90 例 T2DM 肥胖患者，隨機分為 A 組 （門冬胰島素降糖治療） 與 B 組 （在 A 組基礎上聯合達格列凈片），結果顯示，B 組治療后體重、腰圍、BMI、FPG、HbA1c、低密度脂蛋白-膽固醇水平低于 A 組，而高密度脂蛋白-膽固醇水平高于 A 組 （P ＜ 0.05），由此可見，達格列凈片治療可有效降低血糖及改善體脂指標。本研究結果表明，觀察組的總有效率高于對照組（P ＜ 0.05），治療 8 周和 12 周后的 FPG、2hPG、HbA1c、BMI 和HOMA-IR 水平低于對照組 （P ＜ 0.05），提示達格列凈片治療后可顯著提高療效，降低血糖水平，減輕體重，改善胰島素抵抗。其原因可能是，達格列凈片通過改善血糖控制及減輕體重有助于緩解胰島素抵抗；同時，達格列凈片還可能通過調節細胞內信號通路而直接改善胰島素敏感性。

HIF-1α 和 TLR4 與 T2DM 患者胰島素抵抗密切相關。HIF-1α 可調節一系列與糖脂代謝相關的基因表達，會使細胞對葡萄糖的攝取和利用受到影響，導致胰島素抵抗；HIF-1α 能促進炎癥因子的產生，導致糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗[13]。TLR4 的激活會促進脂肪細胞的炎癥和功能失調，影響脂肪細胞對胰島素的響應，導致脂肪分解增加和游離脂肪酸釋放，進一步加重胰島素抵抗。TLR4 是先天免疫系統的一類保護性受體，是現階段研究中與肥胖尤為密切的模式識別受體[14]。HIF-1α 和 TLR4 在細胞的免疫、代謝等多個過程中發揮關鍵性作用，二者異常表達與胰島素抵抗等 T2DM 相關病理生理過程關系緊密。在肥胖狀態下，脂肪組織會分泌多種炎癥介質和細胞因子，這些物質可能影響 HIF-1α 和TLR4 表達。在初發 T2DM 肥胖患者中，肥胖因素可能是造成 HIF-1α 和 TLR4 水平異常表達的重要原因之一。本研究表明，達格列凈片治療可顯著降低患者的血清 HIF-1α 和 TLR4 水平（P ＜ 0.05），從而改善胰島素抵抗。其原因可能是，達格列凈片通過促進尿糖排泄，有效降低血糖水平，減輕組織的缺氧狀態，從而抑制 HIF-1α 的表達；達格列凈片可減少內臟脂肪，改善組織的氧供，進一步減少 HIF-1α生成；達格列凈片可通過抑制炎癥信號通路，間接下調 HIF-1α 和 TLR4 的表達。上述通路的調控從分子水平改善代謝紊亂，從而達到治療效果。此外，在達格列凈治療過程中，體重改善和血糖下降通常是同時出現的。體重的減輕也可能會改善機體的代謝環境和炎癥狀態，共同下調 HIF-1α 和 TLR4 通路表達；血糖的下降可能會通過調節細胞的代謝狀態，對 HIF-1α 和 TLR4 通路的表達產生影響。因此很難單純地判斷 HIF-1α 和 TLR4 水平降低是由體重改善所帶來的結果還是由血糖降低直接引起的，還需在后續研究中進一步開展多中心、多樣本的深入研究，以明確達格列凈片下調 HIF-1α 和 TLR4 表達的具體機制，為臨床應用提供參考。

綜上所述，達格列凈片治療初發 T2DM 肥胖患者的療效顯著，其改善患者胰島素抵抗的機制可能與下調 HIF-1α/TLR4 通路表達有關。本研究樣本量偏少，需在后續研究中增加樣本量并詳細記錄不良反應，為臨床提供可靠依據。

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本文引文格式格式：

劉佳維,魏若萱,金佩文,等.達格列凈片治療初發2型糖尿病肥胖患者的臨床療效研究[J].藥學進展,2026,50(3):276-280.

美編排版：方正

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