Cell Metab |?徐愛民團隊揭示FGF21與瘦素協同緩解肥胖相關代謝并發癥的作用及機制

肽類激素通過協調器官間通訊，在維持機體代謝穩態中發揮核心作用，其異常分泌或功能障礙是肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）等慢性代謝性疾病的重要致病因素。近年來，以肽類激素為基礎的藥物治療已成為代謝性疾病干預的重要策略。其中， 胰高糖素 樣肽 -1（GLP-1） 長效類似物已是治療肥胖與二型糖尿病（ T2DM）的核心 藥物，而替爾泊肽等 GLP-1/GIP雙受體激 動劑的成功證明，多靶點聯合激活可帶來更顯著的代謝獲益。

瘦素（ Leptin ）和成纖維細胞生長因子21（FGF21）是維持機體能量穩態和糖脂代謝的兩種關鍵肽類激素。 瘦素主要由脂肪組織分泌，通過瘦素受體信號網絡調控食欲、能量消耗及肝臟糖脂代謝，能夠抑制糖異生、促進脂肪酸氧化。然而， 瘦素抵抗（ Leptin resistance ）是肥胖患者的普遍特征，主要表 現為 高瘦素血癥及機體中樞與外周 組織對 瘦素反 應 性的降低。 這 種抵抗狀 態 極大 地限制了瘦素的 藥 用價 值 ，并 進 一步推 動 了肥胖、 2 型糖尿病和代 謝 功能障礙相關脂肪性肝病（ MASLD ）的 發 生與 發 展。目前， 如何有效恢復瘦素敏感性仍是代 謝 疾病治 療 中久攻未克的科學 難題 ， 臨 床上尚缺乏能逆 轉 瘦素抵抗的批準 藥 物 。另一方面， 主要由肝 臟 分泌的代 謝 激素 FGF21 在改善脂肪肝、血脂異常和胰 島 素抵抗方面展 現 出 顯 著 優勢 ，其多種 長 效 類 似物也在 MASLD 和 MASH 的 臨 床研究中取得了令人鼓舞的 進 展。然而，FGF21在減重和降糖方面的獨立療效仍顯不足，這表明單獨應用FGF21尚不足以全面攻克肥胖引起的各類代謝并發癥。

2026年7月16 日，香港大學徐愛民教授團隊在Cell Metabolism發表題為FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance的研究論文，首次揭示了FGF21逆轉肝臟瘦素抵抗的關鍵分子機制，并開發出長效FGF21/Leptin雙激動劑，為肥胖、2型糖尿病及MASLD等代謝疾病治療提供了新的策略。

研究團隊首先在飲食誘導肥胖小鼠模型中發現， FGF21 與瘦素聯合應用可產生顯著協同作用，在減輕體重、改善高血糖和高血脂、緩解脂肪肝以及提高胰島素敏感性等方面均明顯優于單獨使用任一種藥物。 基于這一發現，團隊進一步構建了具有更長體內半衰期的 FGF21/Leptin 雙激動劑。該融合蛋白在多種肥胖及代謝疾病動物模型中均表現出持久而優異的治療效果，展現出良好的臨床應用潛力。

進一步機制研究揭示， FGF21 與瘦素的協同作用并非來源于增強中樞瘦素信號抑制食欲，而是通過恢復肥胖狀態下肝臟對瘦素的敏感性實現。 FGF21 能夠選擇性誘導肝細胞瘦素受體（ LEPR ）的表達，恢復肝臟對瘦素的反應，從而增強瘦素抑制肝糖異生、促進脂肪酸氧化的能力。通過構建肝細胞 LEPR 過表達和特異性敲除小鼠模型，研究團隊進一步證實，恢復肝臟瘦素敏感性是 FGF21 發揮代謝改善作用的關鍵。

該 研究 還進 一步 闡 明了 FGF21 恢復肝 臟 瘦素敏感性的分子機制。 FGF21 首先促 進 脂肪 組織 分泌脂 聯 素（ Adiponectin ）， 繼 而激活 STAT1 信號，上 調 肝 細 胞瘦素受體（ LEPR ）表達，最 終 恢復肝 臟對 瘦素的反 應 。 該 機制不 僅 在 動 物 模型中得到 驗證 ，也在人原代肝 細 胞和人肝 類 器官中 獲 得 證實 ，表明 這 一 調 控通路在人 類組織 中同 樣 存在， 為 研究成果的 臨 床 轉 化提供了重要依據 。

綜上所述，該研究不僅首次揭示了FGF21逆轉肝臟瘦素抵抗的全新分子機制，為攻克代謝疾病領域久攻未克的瘦素抵抗瓶頸奠定了堅實的理論基礎；同時，團隊成功開發的長效FGF21/Leptin雙激動劑，有力證實了恢復外周瘦素敏感性的核心治療價值。這為肥胖、2型糖尿病及MASLD等重大代謝疾病的精準干預提供了極具潛力的創新候選藥物與治療方案，具備重大的臨床轉化與應用前景。

該研究由香港大學醫學院內科學系講座教授、生物醫藥技術全國重點實驗室主任徐愛民教授擔任通訊作者；香港大學生物醫藥技術全國重點實驗室沈青博士、鄒海蘭博士及金雷鋼博士為論文共同第一作者。 廣州實驗室曾永昇教授團隊提供肝臟類器官技術支持，香港大學醫學院內科學系謝鴻發教授團隊提供人原代肝細胞技術支持，為本研究的順利完成提供了重要保障。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00247-0

制版人： 十一

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