上海
【免費】第七屆單細胞與空間組學論壇
近日，哈佛大學莊小威教授領銜在國際頂級學術期刊《Cell》發表了一項突破性研究成果：成功開發出名為RT&T-AMP-MERFISH的新型空間轉錄組學技術，首次實現了在完整組織中同時對單個細胞進行全轉錄組范圍、異構體分辨率的空間成像，新技術可同時檢測約33,000種RNA分子，揭示大腦基因表達的精細空間圖譜，這為理解細胞和組織功能的分子基礎開辟了新途徑。
圖形摘要
技術創新：破解空間轉錄組學的核心難題
近年來，空間轉錄組學技術的發展使科學家能夠在完整組織中分析單個細胞的基因表達譜。然而，現有的成像方法雖然空間分辨率高，但通常只能檢測有限數量的基因；而測序方法雖能覆蓋全轉錄組，卻難以達到單細胞級別的空間分辨率。此外，由于許多基因存在多種異構體，區分這些異構體并進行高空間分辨率測量一直是重大挑戰。
研究團隊開發的RT&T-AMP-MERFISH技術巧妙解決了這一困境。該方法通過原位反轉錄和轉錄放大，將每個原始轉錄本轉化為多個RNA擴增子，再結合多重錯誤校正熒光原位雜交技術，實現了對短RNA序列的高靈敏度檢測。
驚人數據量：小鼠大腦中同時成像約33,000種RNA
利用這一創新技術，研究團隊在小鼠大腦組織中進行了大規模成像實驗：約23,000個基因被成功成像，約占小鼠大腦蛋白編碼和長鏈非編碼RNA基因的85%，約10,000個異構體被同時檢測，涵蓋約4,000個基因的不同轉錄變體，總計約33,000種不同的RNA序列在單細胞水平上被清晰識別。研究結果顯示，RT&T-AMP-MERFISH的數據高度可重復，與傳統的批量RNA測序結果表現出優異的相關性，且未引入明顯的定量偏差。
重要發現：揭示大腦的空間基因程序與細胞通訊
通過對海量數據的系統分析，研究團隊獲得了多項重要發現：
空間基因模塊識別：通過空間熱點分析，研究人員識別出與大腦解剖結構相對應的基因模塊。
細胞類型特異性差異表達：同一細胞類型在不同腦區表現出顯著的轉錄差異。
細胞間通訊網絡：基于配體-受體分析，研究揭示了豐富的細胞間通訊模式。
突破性進展：異構體分辨率的空間轉錄組學
該研究最引人注目的突破在于實現了異構體水平的空間分析。研究發現：
廣泛的區域和細胞類型特異性異構體使用：例如，Mef2c基因的不同異構體在大腦中呈現截然不同的空間分布模式——蛋白編碼異構體Mef2c-218高度富集于皮質神經元，而非編碼異構體則更廣泛地表達。
腦結構中豐富的異構體特異性：脈絡叢和海馬體是兩個特別值得關注的區域。在脈絡叢中，銅轉運蛋白Slc31a1的一個特定異構體（Slc31a1-201）的表達量比另一異構體高出10倍以上，提示其在腦銅代謝中發揮特殊作用。
神經元與非神經元細胞間的異構體轉換：許多基因在神經元和膠質細胞之間表現出明顯的異構體切換現象，如Gphn、Ntrk2等基因的不同異構體分別在神經元和非神經元細胞中富集。
研究意義與未來展望
RT&T-AMP-MERFISH大幅擴展了基于成像的單細胞空間轉錄組學的轉錄組覆蓋范圍，使我們能夠在天然組織環境中以高空間分辨率進行全轉錄組和異構體分辨率的測量。未來該技術有望廣泛應用于神經系統疾病研究、腫瘤微環境分析、發育生物學等，為疾病診斷和治療靶點發現提供新的分子標志物。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00747-6
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