恒瑞醫(yī)藥KRAS抑制劑治療胰腺癌臨床結果發(fā)表于Nature子刊丨產(chǎn)業(yè)新聞

近日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥HRS-4642聯(lián)合化療用于KRAS G12D突變的晚期胰腺癌1b/2期研究再獲國際認可。繼2025年ESMO會議以口頭報告形式公布初步研究結果后，該研究全文于近日發(fā)表于國際醫(yī)學期刊Nature Medicine。

臨床數(shù)據(jù)顯示，HRS-4642聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱在KRAS G12D突變的晚期胰腺導管腺癌患者中，展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性及可控的安全性。這標志著KRAS G12D靶向治療已由早期概念驗證階段，推進至一線治療的確證性臨床開發(fā)階段，為這一高度難治、KRAS依賴顯著的瘤種提供了新的研發(fā)方向與臨床探索空間。

胰腺導管腺癌（PDAC）是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因之一。胰腺解剖位置深，胰腺癌起病隱匿，絕大多數(shù)患者初診時即處于晚期或轉移性階段，錯失了根治性手術切除的機會。白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（AG方案）是晚期PDAC的一線標準治療選擇之一，盡管該方案相較單藥吉西他濱帶來了一定的生存改善，但幾乎所有患者都會出現(xiàn)獲得性耐藥，長期生存獲益仍極不理想。針對這一現(xiàn)狀，臨床迫切需要更為有效的治療策略，特別是基于疾病潛在分子驅動機制的精準治療。

HRS-4642是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的KRAS G12D抑制劑，采用脂質體納米遞送系統(tǒng)，賦予了其獨特的藥代動力學與藥效學特征，具有提高藥物在靶部位累積、實現(xiàn)持續(xù)釋放、降低全身毒性并提高療效的潛在優(yōu)勢。

本研究為一項多中心、單臂、開放標簽的1b/2期臨床試驗（NCT06520488），旨在評估HRS-4642聯(lián)合AG方案在KRAS G12D突變的晚期胰腺癌患者中的安全性與有效性。

在1b期劑量遞增階段采用貝葉斯最優(yōu)區(qū)間設計（BOIN），預設了兩個劑量組。AG方案給藥方式為：白蛋白結合型紫杉醇125 mg/m2聯(lián)合吉西他濱1000 mg/m2，均于每3周周期的第1天及第8天靜脈滴注。1b期主要終點為安全性、劑量限制性毒性（DLT），2期主要終點為客觀緩解率（ORR）。

入組與基線特征

31例攜帶KRAS G12D突變的PDAC患者成功入組。入組患者中，1例曾接受過系統(tǒng)性治療，30例為初治患者。31例患者均接受了研究規(guī)定的治療方案，其中4例患者納入1b期（劑量遞增/探索階段），療效擴展階段繼續(xù)入組27例初治患者。

患者中位年齡為63.0歲，男性占51.6%。在體能狀態(tài)方面，90.3%患者東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為1分，其余9.7%為0分。大多數(shù)患者（87.1%）伴有遠處轉移，最常見的轉移部位為肝臟（61.3%）和遠處淋巴結（45.2%）；剩余4例患者（12.9%）為局部晚期。

耐受性與2期推薦劑量（RP2D）

1b期劑量遞增階段，起始劑量水平（HRS-4642 500 mg 第1天+1200 mg 第8天，聯(lián)合AG方案）共入組4例患者（1例經(jīng)治，3例初治）。在21天的DLT觀察窗內，未觀察到劑量限制性毒性。療效方面，2例（50.0%）達到部分緩解（PR），2例達到疾病穩(wěn)定（SD）。基于安全性、耐受性及藥代動力學（PK）數(shù)據(jù)的綜合獲益-風險評估（Integrated Benefit-Risk Assessment），安全監(jiān)查委員會（SMC）審議決定將該起始劑量（500 mg 第1天+1200 mg 第8天，每3周一次）確立為RP2D。

療效

共入組30例晚期1線治療的胰腺癌受試者，接受HRS-4642聯(lián)合AG治療，共有29例受試者接受至少一次腫瘤評估，確認的ORR為63.3%（95% CI：43.9%–80.1%），疾病控制率（DCR）為93.3%（95% CI：77.9%–99.2%）。29例可進行靶病灶評估的患者中，28例（96.6%）觀察到腫瘤退縮。19例腫瘤緩解患者中有12例持續(xù)緩解中，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為11.9個月（95% CI：9.7–尚未達到）。9個月DoR率為83.0%（95% CI：55.9%–94.2%）。

11例患者（36.7%）發(fā)生無進展生存期（PFS）事件；中位PFS為13.1個月（95% CI：12.0–尚未達到），6個月和12個月PFS率分別為89.4%（95% CI：70.6%–96.5%）和68.7%（95% CI：45.8%–83.5%）。6個月和12個月總生存（OS）率分別為93.3%（95% CI：75.9%–98.3%）和83.3%（95% CI：64.5%–92.7%）。

安全性方面，無患者發(fā)生因不良事件（TRAEs）導致的治療中止。

研究人員認為，作為胰腺癌中占比最高的分子亞型，KRAS G12D突變人群存在巨大的未滿足臨床需求。HRS-4642聯(lián)合AG方案在KRAS G12D突變的晚期一線PDAC患者中，展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性及可控的安全性。值得注意的是，該研究入組人群多伴有基線ECOG體能狀態(tài)評分1分（90.3%），代表了疾病負荷相對較重的患者群體，在此類難治性人群中觀察到的臨床獲益尤為難得。

目前，HRS-4642注射液聯(lián)合吉西他濱和紫杉醇（白蛋白結合型）用于攜帶KRAS G12D突變的晚期或轉移性胰腺癌一線治療已被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種名單。旨在確證HRS-4642聯(lián)合方案臨床價值的3期注冊研究也正在進行中，有望為這一難治性患者群體提供新的治療方案。

參考資料：
[1]恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥HRS-4642聯(lián)合化療治療KRAS G12D突變晚期胰腺癌研究結果榮登Nature Medicine.From https://mp.weixin.qq.com/s/7fnkVGsO0NpqDOS4n8fV5w

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