新發現：停用GLP-1藥物或增加焦慮、抑郁風險

需警惕GLP-1停藥后的潛在精神風險，必要時應對停藥患者進行焦慮癥篩查

文｜《財經》研究員 丁寧

編輯｜王小

憑借在降糖和減重治療中的顯著療效，GLP-1藥物成為全球銷售最火爆的“藥王”。

然而，隨著用藥人群的激增，這類藥物用藥風險成為學界關注的焦點，尤其是對患者精神健康的潛在影響方面的研究也日漸增多。

近期，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院寧光院士團隊在《自然·代謝》（Nature Metabolism）發表的一篇論文，將視角聚焦于停藥后的風險變化，揭示停用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA，簡稱為GLP-1）藥物或與抑郁或焦慮等精神事件風險增加相關。

雖然該研究為真實世界觀察性研究，僅能證明相關性，但這一研究提示臨床醫生，需高度警惕GLP-1停藥后的潛在精神疾病風險，從審慎臨床防范策略看，必要時應對停藥患者進行焦慮癥篩查。

停藥后更易抑郁、焦慮？

為厘清GLP-1藥物與精神健康之間的復雜關系，研究者正不斷積累更多實證數據。

寧光團隊發表的這項真實世界研究，便提供了一個值得關注的觀察窗口。該研究采用真實世界研究中的模擬目標試驗方法，基于2018年1月至2024年6月上海醫聯工程中心數據庫（SHLD）中糖尿病患者診療數據，評估了GLP-1藥物在治療期間及停藥后，對抑郁和焦慮障礙風險的影響。

研究者納入無既往精神病史的2型糖尿病患者二萬多例組成GLP-1RA組，與兩個對照組對比研究顯示，至少在治療持續期內，GLP-1藥物并未顯示出額外的精神風險，甚至在某些比較中表現更優。

然而，真正引人注目的發現來自治療結束后。上述研究數據顯示，治療結束后，既往接受GLP-1治療的患者發生抑郁和焦慮事件的風險顯著升高，高于兩個對照組，且該風險增加主要由焦慮事件的升高所主導。

研究團隊深入探究了風險升高的潛在機制，他們發現停藥后GLP-1RA組的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的反彈幅度，均顯著大于兩個對照組，其中甘油三酯水平的回升在統計上介導了部分精神風險的增加。

研究顯示，甘油三酯等血脂快速回升，可能通過影響腦部炎癥水平、神經遞質代謝及血管內皮功能，間接影響情緒調節通路，這在統計上構成了部分精神風險升高的客觀機制。此研究仍需進一步驗證。

脂質反彈只能解釋風險變化的一小部分，更關鍵的解釋或許在于治療前后的社會心理變化。

研究者稱，GLP-1藥物不僅能有效控糖，還能帶來減重和心血管保護的顯著獲益，這些身心改善在用藥期間可能轉化為積極的心理體驗。然而一旦停藥，體重往往反彈，心血管代謝指標也大多退回原點，進而可能帶來心血管危險因素回升。

北京大學第一醫院內分泌科主任醫師李昂向《財經》表示，用藥期間的情緒變化，可通過藥物直接作用于中樞核團來解釋，機制相對清晰。而停藥后的情緒問題，則涉及停藥決策的背景、停藥后體重反彈帶來的心理壓力、對長期健康管理的擔憂等多重因素，其因果鏈條更為復雜。

例如，患者是在體重下降良好時嘗試停藥，還是在減重效果不佳時停藥？這兩種情境下的心理預期和實際體驗截然不同。此外，停藥后通常會出現體重反彈，而體重反彈本身可能帶來沮喪和焦慮。

上述發現提醒臨床醫生，GLP-1藥物的長期管理不僅要關注藥物選擇，更需審慎規劃停藥策略，并在停藥期間加強對患者心理狀態的動態監測與支持。

致郁還是抑制抑郁？

GLP-1類藥物對精神健康的影響，始終是學界這幾年爭議的焦點之一。

李昂分析，學術界的分歧主要源于研究對象體重、種族等存在不同，療效應答也存在個體差異。療效顯著者往往因體重下降和社交正向反饋而情緒提升，從而可能抵消藥物本身的情緒抑制作用；而療效不佳者則可能因治療結果而沮喪。在研究中，很難排除掉社會心理帶來的影響。

以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的GLP-1藥物，其作用機制并不僅限于調控血糖與減重，被認為還能適度下調中樞神經系統內過度活躍的多巴胺信號，進而削弱對成癮物質或行為的渴求。

對暴食、成癮、情緒易亢奮的人群，這種調節可帶來情緒平穩、焦慮減輕的正面效果；而對多巴胺水平本就偏低、情緒偏平淡的人群，進一步抑制獎賞回路，則可能出現快感缺失、興趣下降。

因此，GLP-1藥物對情緒的影響并非單向“致郁”或“抗抑郁”，而是會因個體不同而出現截然相反的反應。

也正是基于GLP-1藥物上述機理，部分研究者認為，GLP-1藥物通過調節大腦的獎勵回路，可能同時發揮抗抑郁、減輕焦慮的作用。

一位暴食癥患者告訴《財經》，她選擇通過注射GLP-1藥物來抑制食欲。然而，GLP-1藥物對神經系統的調節是一把“雙刃劍”。

使用GLP-1藥物的最終效果高度依賴于個體的生理基礎。對于多巴胺功能本就偏低或處于平衡狀態的個體，長期施加抑制性影響，反而可能帶來負面后果。

學術界圍繞GLP-1藥物與情緒疾病風險，出現結論相互矛盾的大規模觀察性研究。

瑞典一項覆蓋近10萬人的全國性隊列研究，入組人群以合并抑郁或焦慮障礙的2型糖尿病患者為主，研究觀察到使用GLP-1藥物人群原有精神疾病惡化風險下降，抑郁癥相關不良事件風險較未使用者降低44%，焦慮障礙相關風險下降38%。

而《科學報告》2024年刊發的研究得出相反結論。兩項研究結果難以直接對比：受試者基線精神狀態不同，同時入組人群是糖尿病患者還是單純肥胖人群、隨訪時長，以及對混雜變量的校正方案均存在明顯差異。

兩種結果并不意味著其中一項研究錯誤。觀察性研究極易受試驗設計影響：受試者是糖尿病患者還是單純肥胖人群、入組前是否存在隱匿情緒問題、隨訪時長差異，以及如何校正基礎疾病、生活方式等混雜因素，都會顯著改變最終統計結果。現階段，僅憑現有研究還不能簡單判定GLP-1藥物是“抗抑郁”還是“誘發情緒疾病”。

現實中的個案報告引起了監管層面的警惕。自2023年起，冰島、歐盟及美國監管機構相繼啟動調查程序。

停用，還是繼續？

在李昂看來，GLP-1藥物的選擇與停用涉及多因素綜合考量，不僅需考慮患者身體狀況、血糖控制水平、治療效果、不良反應及患者偏好和依從性，更應認識到停藥可能帶來的精神事件風險。

寧光團隊在研究結論中也強調，在啟動GLP-1治療之前，即應進行更審慎的患者篩選和更嚴格的臨床決策。臨床醫生應在治療前詳細了解患者精神病史并評估其精神狀態，同時告知患者停藥后體重可能反彈的風險。

從審慎預防性臨床策略角度，結合寧光院士團隊研究中“用藥未滿270天停藥的亞組人群，精神風險升高幅度更顯著”的結論，對于目前正在接受GLP-1治療，尤其是治療時長不足270天且考慮停藥的患者，臨床醫生應告知其體重反彈和心血管風險增加的潛在可能，監測其情緒和精神狀態，并在必要時建議咨詢心理醫生。

在GLP-1用藥期間，輕度情緒改變、快感缺失，如食欲下降帶來興趣減退這類現象較為常見。一位患者向《財經》自述，其在注射替爾泊肽后出現了快感缺失問題。

李昂提到，臨床來看，用藥期間部分患者出現的情感平淡或快感缺失，大多僅為輕度功能性情緒改變，尚未達到精神疾病診斷標準。

不過，上述癥狀的嚴重程度需要評估。李昂分析，如果僅僅是對食物的興趣降低，且患者整體生活和工作未受影響，則可視為治療過程中的可接受代價；但確實影響到日常生活和工作，則可能已從癥狀發展為需要干預的病理狀態，此時應考慮減量或停藥。若選擇停藥，需要遵循一定停藥流程、密切監測體重和代謝指標、采取積極措施防止體重反彈。

總體而言，李昂表示，在用藥期間，GLP-1藥物對情緒的影響是存在但可控的，絕大多數患者可以耐受，并未觀察到有普遍的自殺、自殘或嚴重抑郁事件。

針對自殺意念、自殘行為，經過全面評估后，2026年1月美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，現有數據不支持GLP-1藥物增加自殺意念與行為（Suicidal Ideation and Behavior, SI/B）或其他相關精神疾病風險，因此撤銷新增自殺意念與行為（SI/B）黑框警告的提案，不再要求藥企在藥品標簽新增對應警示。不過，藥品說明書依舊保留抑郁、情緒改變需要監測的常規警示。

也就是說，沒有充足證據證明GLP-1藥物升高自殺風險，因此不再新增黑框警告；但零星不良反應信號不能忽視，個體潛在風險無法徹底排除。因此，監管機構強調，需要持續進行藥物警戒，因為觀察性研究提出的安全信號仍未解決。

李昂指出，針對停藥后的情緒風險，未來仍有待于進一步的研究和討論，以區分藥物遺留效應、停藥本身影響及社會心理混雜效應。

責編 | 陳湘

題圖來源 | 視覺中國