世界干燥日特別策劃 | 冷曉梅教授：以規(guī)范評(píng)估驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)治療，讓干燥病患者不再“干”等

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每年7月23日為“世界干燥日（World Sj?gren's Day）”，設(shè)立該疾病日的核心初衷是提升全社會(huì)對(duì)干燥病的科學(xué)認(rèn)知，警醒公眾關(guān)注“干燥”癥狀背后所隱藏的疾病負(fù)擔(dān)。

值此世界干燥日來臨之際，“醫(yī)學(xué)界”特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科冷曉梅教授，圍繞干燥病標(biāo)準(zhǔn)化疾病評(píng)估、靶向治療突破等展開深度解讀，以循證證據(jù)厘清診療思路，為臨床實(shí)踐提供體系化參考。

正視干燥病：絕非局限性病變，系統(tǒng)性損傷亟待重視

1933年，瑞典眼科醫(yī)生Henrik Sj?gren將以口干、眼干、腮腺腫大及關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的疾病命名為“干燥綜合征”。為紀(jì)念Henrik Sj?gren醫(yī)生在干燥綜合征研究上做出的巨大貢獻(xiàn)，人們將其生日（7月23日）定為“世界干燥日”。但長期以來，“綜合征”一詞常被誤讀為一組模糊的非特異性癥狀，給基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐均帶來諸多不便。2023年，羅馬國際共識(shí)將原有命名“干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）”調(diào)整為“干燥病（Sj?gren disease，SjD）”，以更準(zhǔn)確地反映其作為一種獨(dú)立系統(tǒng)性自身免疫疾病的本質(zhì)屬性[1]。

長期以來，干燥病存在顯著診療滯后問題：多數(shù)患者僅以口干、眼干等黏膜干燥癥狀就診，易被簡(jiǎn)單對(duì)癥處理，忽視疾病背后的全身性損傷。冷曉梅教授強(qiáng)調(diào)，干燥病是一類以淋巴細(xì)胞浸潤、B細(xì)胞異常活化為病理特征的系統(tǒng)性自身免疫病，病變絕非局限于外分泌腺。疾病進(jìn)展過程中，病變可逐步累及肺部、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多臟器，持續(xù)損害患者身體功能、降低生活質(zhì)量，顯著增加遠(yuǎn)期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn) [2] 。

流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，我國干燥病患病率為0.33%～0.77%，該病好發(fā)于中老年群體，且女性患者占比更高 [3] 。從臨床診療發(fā)展歷程來看，過去干燥病治療長期陷入困局：臨床對(duì)僅有口干、眼干等干燥癥狀的患者一般多采用人工淚液、毒蕈堿受體激動(dòng)劑緩解干燥癥狀，有系統(tǒng)受累的患者也僅能依靠糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑開展經(jīng)驗(yàn)性治療 [2] ，長期存在“無獲批適應(yīng)癥藥物”的治療困境。正因如此，依據(jù)領(lǐng)域內(nèi)現(xiàn)有指南共識(shí)，精準(zhǔn)評(píng)估疾病活動(dòng)度、及時(shí)啟動(dòng)規(guī)范治療，成為當(dāng)前改善干燥病整體診療現(xiàn)狀的核心突破口。

評(píng)估為基：重視干燥病系統(tǒng)活動(dòng)度管理的核心工具

2002年修訂的歐美共識(shí)小組（AECG）標(biāo)準(zhǔn)為此前干燥病臨床應(yīng)用最廣泛的分類標(biāo)準(zhǔn)，在我國干燥病人群中的診斷敏感度與特異度分別為87.0%與97.8%，臨床適用性良好 [3] 。在此基礎(chǔ)上，2016年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）基于AECG標(biāo)準(zhǔn)和2012年ACR標(biāo)準(zhǔn)，共同推出了ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將口腔、眼部癥狀設(shè)定為納入條件，新增腺體外表現(xiàn)，同時(shí)明確了唇腺活檢與血清自身抗體檢測(cè)的重要診斷價(jià)值。數(shù)據(jù)顯示，其診斷敏感度與特異度分別為96.0%與95.0% [3] ，這使得它在指導(dǎo)臨床治療中發(fā)揮著重要作用，但同時(shí)其對(duì)早期診斷的敏感性仍存在一定局限。

干燥病疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）與干燥病患者自我報(bào)告指數(shù)（ESSPRI）是目前臨床評(píng)估干燥病系統(tǒng)受累與患者主觀癥狀的兩項(xiàng)核心工具[3-4] 。其中，ESSDAI是醫(yī)師主導(dǎo)的評(píng)估工具，將目光聚焦于全身系統(tǒng)性受累表現(xiàn)（如皮膚病變、關(guān)節(jié)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等），評(píng)分基于客觀臨床檢查指標(biāo)；而ESSPRI則站在患者視角，用于量化干燥病主觀癥狀的嚴(yán)重程度，涵蓋干燥癥狀、疼痛、疲乏三個(gè)維度，主要反映患者對(duì)疾病的主觀感受，能幫助臨床醫(yī)師準(zhǔn)確把握癥狀對(duì)患者生活質(zhì)量帶來的實(shí)際沖擊。干燥病應(yīng)答評(píng)估工具（STAR）則是另一把“尺子”，專為量化評(píng)估干燥病患者治療干預(yù)應(yīng)答情況而設(shè)計(jì)[5] ，覆蓋系統(tǒng)活動(dòng)、患者報(bào)告結(jié)局、淚腺功能、唾液腺功能、生物標(biāo)志物等多個(gè)層面，可全方位評(píng)估患者的治療應(yīng)答。

冷曉梅教授結(jié)合多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)，目前我國干燥病系統(tǒng)活動(dòng)度評(píng)估工作仍有待進(jìn)一步規(guī)范與完善，臨床醫(yī)師尤其需要準(zhǔn)確掌握各類評(píng)估工具，才能真正實(shí)現(xiàn)干燥病的精準(zhǔn)分層與達(dá)標(biāo)治療。她呼吁各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)評(píng)估意識(shí)，將規(guī)范化評(píng)估作為日常診療的必備環(huán)節(jié)。

破局之策：泰它西普——從靶向B細(xì)胞雙通路到Ⅲ期臨床實(shí)證

2026年6月8日，泰它西普正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)干燥病適應(yīng)癥，成為全球首款用于該疾病的靶向生物制劑。作為全球首個(gè)在干燥病領(lǐng)域完成Ⅲ期臨床 [6] 并成功獲批的雙靶點(diǎn)生物藥，泰它西普徹底終結(jié)了干燥病無獲批靶向藥物的臨床困境。

干燥病是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與B淋巴細(xì)胞異常活化密切相關(guān) [7] 。泰它西普作為重組TACI-Fc融合蛋白 [8] ，可以同時(shí)阻斷B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），抑制自身反應(yīng)性B細(xì)胞成熟，進(jìn)而抑制成熟B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，減少自身抗體分泌，精準(zhǔn)干預(yù)干燥病的核心致病環(huán)節(jié)，尤其適用于合并高球蛋白血癥、多系統(tǒng)受累（如血液系統(tǒng)、肺、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)受累等）的患者。

由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科曾小峰教授牽頭、全國79家中心參與的Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究（NCT05673993），納入抗SSA抗體陽性、ESSDAI≥5分的活動(dòng)性干燥病患者為受試者進(jìn)行試驗(yàn) [6]

圖1：泰它西普Ⅲ期臨床研究設(shè)計(jì)

系統(tǒng)疾病活動(dòng)度顯著下降

研究主要終點(diǎn)顯示，24周時(shí)，泰它西普160mg組ESSDAI評(píng)分較基線降低4.4分，而安慰劑組僅回落0.6分（P<0.0001），組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義。療效可持續(xù)維持至48周，160mg組ESSDAI平均降幅達(dá)4.6分。ESSDAI降低≥3分（臨床有意義改善）患者占比在24周、48周分別達(dá)71.8%、73.0%。

圖2：ESSDAI評(píng)分較基線變化

顯著改善患者主觀干燥、疲勞核心困擾

48周時(shí)160mg組89.1%患者實(shí)現(xiàn)ESSPRI評(píng)分改善≥1分或降幅≥15%；MFI-20疲勞量表較基線平均下降12.3分（P<0.0001）。

圖3：MFI-20評(píng)分較基線的變化

免疫指標(biāo)改善，整體安全性良好

免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平明顯下降；絕大多數(shù)不良事件為輕中度，安全性特征良好，研究期間未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

冷曉梅教授總結(jié)道：“該項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)以高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，泰它西普可同時(shí)實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性疾病活動(dòng)控制與患者主觀癥狀改善的雙重臨床獲益，為干燥病的靶向治療提供了里程碑式的臨床數(shù)據(jù)支撐。”

規(guī)范引領(lǐng)：指南共識(shí)推薦，重塑干燥病治療格局

B細(xì)胞靶向藥物正在深刻改變風(fēng)濕免疫性疾病的治療圖景，其中，泰它西普不僅經(jīng)過了臨床Ⅲ期試驗(yàn)的嚴(yán)格檢驗(yàn)，更得到了國內(nèi)權(quán)威指南的廣泛認(rèn)可。

《干燥綜合征超藥品說明書用藥中國臨床實(shí)踐指南（2023版）》 [9] 提到，靶向B淋巴細(xì)胞的生物制劑（如泰它西普）等，對(duì)合并臟器受累的難治性、重度病情活動(dòng)的干燥病患者可能有效；《B細(xì)胞靶向藥物治療風(fēng)濕免疫病中國專家共識(shí)（2024版）》 [10] 中，泰它西普是唯一一個(gè)在適應(yīng)證或應(yīng)用指征中，被推薦用于干燥病的B細(xì)胞靶向藥物；《原發(fā)性干燥綜合征多學(xué)科診療專家共識(shí)（2024版）》 [11] 提出，存在腎臟、神經(jīng)、血液、關(guān)節(jié)等任一系統(tǒng)受累或高球蛋白血癥（冷球蛋白血癥）的干燥病患者，推薦使用泰它西普治療。《干燥綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療指南》 [12] 中，對(duì)于干燥病出現(xiàn)高球蛋白血癥伴有系統(tǒng)損害，或疲勞伴有系統(tǒng)損害，強(qiáng)推薦應(yīng)用泰它西普治療。

四大共識(shí)指南的聯(lián)合推薦，既體現(xiàn)了專家群體對(duì)泰它西普臨床價(jià)值的充分肯定，也反映了當(dāng)前干燥病治療策略從傳統(tǒng)藥物向靶向治療轉(zhuǎn)變的重要趨勢(shì)，冷曉梅教授提出：干燥病治療已從經(jīng)驗(yàn)性對(duì)癥處理邁入循證、規(guī)范、精準(zhǔn)的靶向治療階段；結(jié)合ESSDAI規(guī)范評(píng)估，有助于將創(chuàng)新藥物的臨床價(jià)值最大化，而評(píng)估意識(shí)與能力的提升正是落實(shí)這些指南推薦的前提條件。

世界干燥日寄語：強(qiáng)化評(píng)估，精準(zhǔn)治療，讓干燥病患者不再“干”等

最后，冷曉梅教授向風(fēng)濕免疫領(lǐng)域醫(yī)務(wù)工作者發(fā)出呼吁：以專業(yè)化病情評(píng)估為切入點(diǎn)，規(guī)范應(yīng)用ESSDAI等標(biāo)準(zhǔn)化疾病活動(dòng)度評(píng)估工具，盡早識(shí)別存在系統(tǒng)受累的干燥病患者，合理啟用精準(zhǔn)的、個(gè)性化的治療方案。她特別強(qiáng)調(diào)，評(píng)估不應(yīng)流于形式，而應(yīng)貫穿診療全程，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化，及時(shí)調(diào)整治療策略，讓每一次評(píng)估都成為改善患者結(jié)局的實(shí)際推動(dòng)力。當(dāng)前干燥病雖無法實(shí)現(xiàn)根治，但科學(xué)前行的腳步從未停歇——隨著相關(guān)醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，未來依托基因治療、免疫調(diào)節(jié)技術(shù)、干細(xì)胞療法等前沿醫(yī)療技術(shù)，有望在該病的治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。

令人欣慰的是，臨床研究證據(jù)正不斷積累，規(guī)范化診療模式也在全國范圍內(nèi)持續(xù)推廣與深入實(shí)施。這意味著我國廣大干燥病患者將有望在疾病發(fā)展的更早期階段獲得及時(shí)、精準(zhǔn)的診斷與干預(yù)。讓我們將“強(qiáng)化評(píng)估”落到實(shí)處，將“精準(zhǔn)治療”推向深入，真正讓干燥病患者不再“干”等。屆時(shí)，干燥病患者將告別終日與干渴、疼痛和疲憊為伴的日子，他們的長期健康與生活質(zhì)量，必將在科學(xué)與規(guī)范的雙重護(hù)航下，迎來質(zhì)的飛躍。

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專家簡(jiǎn)介

冷曉梅 教授

• 北京協(xié)和醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 主任醫(yī)師 教授
  

• 博士生、博士后導(dǎo)師

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)干燥病學(xué)組副組長

• 協(xié)和 澳門醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)科部主任

• 國際GRAPPA(Group for research and assessment of psoriasis and psoriatic arthritis）會(huì)員；

• IJRD (International Journal of Rheuamtic Diseases)雜志副主編；

• 在Lancet Rheum、JAMA Int Med、ARD等雜志發(fā)表文章近百篇。

參考文獻(xiàn)：

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