全球首例腦部基因編輯，6歲女童治療3天后死亡，責(zé)任團(tuán)隊(duì)被指數(shù)據(jù)存疑，官方已介入

“媽媽?zhuān)蚁牖丶摇！?/p>

這是六歲女孩小A被推進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室前，留給母親的最后一句話。三天前，她剛剛接受了全球首例針對(duì)人腦的體內(nèi)基因編輯治療——一項(xiàng)被寄予厚望、有望改寫(xiě)罕見(jiàn)病患者命運(yùn)的“革命性技術(shù)”。三天后，她的腎臟停止工作，血小板跌至危險(xiǎn)水平，生命戛然而止。

這起悲劇的發(fā)生地，是上海一家頂尖三甲醫(yī)院。操刀這項(xiàng)試驗(yàn)的，是國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者、在學(xué)界聲譽(yù)卓著的神經(jīng)科學(xué)家。而支撐這場(chǎng)嘗試的，是一份被批準(zhǔn)的倫理批件、一份簽了字的知情同意書(shū)，以及家屬籌措的超過(guò)460萬(wàn)元人民幣。

然而，隨著事件發(fā)酵，更多細(xì)節(jié)浮出水面：治療啟動(dòng)前，關(guān)鍵的安全評(píng)估報(bào)告尚未完成；而近日，關(guān)于該研究發(fā)表的相關(guān)論文，也有學(xué)術(shù)打假博主公開(kāi)指出了數(shù)據(jù)上的可疑之處。這一切，究竟是在探索未知中難以避免的個(gè)體犧牲，還是從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化路徑上，早已埋下了遠(yuǎn)比技術(shù)本身更危險(xiǎn)的“地雷”。

圖源：微博視頻號(hào)

要理解這場(chǎng)悲劇的根源，或許需要先回到基因編輯這項(xiàng)技術(shù)本身——在醫(yī)學(xué)界，一項(xiàng)新科技的希望與風(fēng)險(xiǎn)，從來(lái)都如影隨形。

基因編輯是希望的利劍，還是風(fēng)險(xiǎn)的刀刃？

2025年3月24日，醫(yī)生將攜帶堿基編輯工具的AAV9病毒注入6歲女孩的脊髓腔。這是全球首例針對(duì)人腦的體內(nèi)基因編輯治療。

選擇AAV9，是因?yàn)樗軌虼┰窖X屏障，將編輯工具遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)；選擇堿基編輯，是因?yàn)樗碚撋峡梢栽诓磺袛郉NA雙鏈的前提下完成單堿基校正，比傳統(tǒng)的CRISPR-Cas9風(fēng)險(xiǎn)更低。兩項(xiàng)技術(shù)的組合，被視作攻克罕見(jiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙的“王牌方案”。

打個(gè)比方：我們的DNA像一本長(zhǎng)達(dá)30億字母的生命說(shuō)明書(shū)，一個(gè)字母的拼寫(xiě)錯(cuò)誤就可能讓整句話變成病句。基因編輯，就是找到這個(gè)錯(cuò)別字，把它改回正確的字母。而堿基編輯，更是在不撕掉整頁(yè)紙的情況下，只修正那一個(gè)字母。

然而，任何基因治療都繞不開(kāi)兩大風(fēng)險(xiǎn)：載體引發(fā)的免疫反應(yīng)和編輯工具的脫靶效應(yīng)。AAV病毒載體本身并非“惰性”的運(yùn)輸工具，它可能激活人體的補(bǔ)體系統(tǒng)，引發(fā)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，其中最兇險(xiǎn)的后果之一，是血栓性微血管病（TMA）——一種以微血管損傷、血小板驟降和多器官衰竭為特征的嚴(yán)重綜合征。一篇綜述指出，AAV基因治療相關(guān)TMA的發(fā)生率雖然較低，但后果可能極為嚴(yán)重，且目前缺乏經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)高?；颊?。

在已獲批的AAV基因治療藥物Zolgensma的臨床應(yīng)用中，約1400名患者中就有9人出現(xiàn)TMA，其中1例死亡。

圖1 TMA發(fā)病機(jī)制示意圖（DOI: 10.1055/a-2413-4345.）

這并非基因治療第一次敲響警鐘。

1999年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)，18歲的Jesse Gelsinger因鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥接受腺病毒載體基因治療，四天后因多器官衰竭死亡。事后調(diào)查發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)未在知情同意書(shū)中披露此前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已有猴子因同樣治療方案死亡的事實(shí)。這一事件直接導(dǎo)致FDA暫停了賓大所有基因治療臨床試驗(yàn)，并重塑了全球基因治療的不良事件報(bào)告制度。

二十六年過(guò)去了，Jesse的悲劇為何又以相似的面貌重演？

本次治療采用了鞘內(nèi)注射（直接注入脊髓腔），理論上可以繞過(guò)肝臟和腎臟，降低全身性免疫反應(yīng)。但這并不意味著風(fēng)險(xiǎn)消失——腦脊液中的病毒載體仍可能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，而血腦屏障的存在，使得這類(lèi)炎癥更難被常規(guī)監(jiān)測(cè)手段及時(shí)發(fā)現(xiàn)。小A在治療后第3天開(kāi)始發(fā)燒、隨后腎功能受損、血小板驟降，正是TMA的典型病程軌跡。

當(dāng)一項(xiàng)技術(shù)本身已經(jīng)攜帶如此明確的歷史警示和固有風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，我們是否做好了足夠充分的準(zhǔn)備，來(lái)迎接它進(jìn)入人體？

而這場(chǎng)悲劇，是否原本可以避免？

圖2 Jesse Gelsinger：利他主義試驗(yàn)參與者

事件治療經(jīng)過(guò)

據(jù)《科學(xué)》雜志調(diào)查報(bào)道披露的詳細(xì)時(shí)間線，這起悲劇的起點(diǎn)可以追溯到2023年?；純盒（化名）出生于2019年，4歲時(shí)因在幼兒園表現(xiàn)出畫(huà)畫(huà)、說(shuō)話落后于同齡孩子而接受系統(tǒng)檢查，最終被確診為CHD3基因突變導(dǎo)致的Snijders Blok-Campeau綜合征。這是一種極為罕見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙，全球已知病例僅約237例，臨床表現(xiàn)譜系較寬，從輕度語(yǔ)言發(fā)育遲緩到重度智力障礙、癲癇和心臟病不等。小A的癥狀屬于較輕的一端：她能夠正常參加跑酷課程，可以在普通幼兒園就讀（雖然留過(guò)一級(jí)），經(jīng)過(guò)語(yǔ)言治療后日常表現(xiàn)與正常兒童差異不大，且該疾病本身并不危及生命。

小A的父母通過(guò)罕見(jiàn)病患者互助微信群了解到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院神經(jīng)科學(xué)家仇子龍團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療研究。仇子龍是“國(guó)家杰出青年科學(xué)基金”獲得者，曾在美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校從事博士后研究，2009年回國(guó)后長(zhǎng)期致力于神經(jīng)發(fā)育疾病的基因治療研究，并在2018年賀建奎基因編輯嬰兒事件中作為聯(lián)署科學(xué)家之一公開(kāi)譴責(zé)了違背科研倫理的行為。2023年，小A的父親向仇子龍發(fā)送郵件說(shuō)明女兒的基因檢測(cè)結(jié)果，并表示愿意承擔(dān)高昂的治療費(fèi)用，13分鐘后即收到回復(fù)，隨后雙方安排了會(huì)面。

在會(huì)面中，仇子龍向家屬表示，該團(tuán)隊(duì)一年前尚不敢聲稱(chēng)能夠開(kāi)展此類(lèi)治療，但目前已到達(dá)技術(shù)臨界點(diǎn)；同時(shí)他也明確指出，由于小A的病情并不危及生命，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的門(mén)檻會(huì)很高，而且療法需要在小鼠和猴子身上進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)兩年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，療效無(wú)法保證。據(jù)家屬提供的錄音資料，仇子龍還表示，將病毒直接注入脊髓液而非血液中，可以繞過(guò)腎臟和肝臟，從而最大限度地降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，且像新華醫(yī)院這樣的一流醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以確保不會(huì)發(fā)生安全事故。家屬基于對(duì)專(zhuān)業(yè)權(quán)威和醫(yī)療機(jī)構(gòu)聲譽(yù)的信任，最終籌措了約86萬(wàn)美元（折合人民幣超過(guò)460萬(wàn)元），用于支付病毒生產(chǎn)、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及后續(xù)治療的相關(guān)費(fèi)用。

2025年1月2日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。然而，2025年2月17日，由家屬付款委托四川一家合同研發(fā)機(jī)構(gòu)（CRO）完成的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物毒理學(xué)研究最終報(bào)告才正式出具。該報(bào)告顯示，所有4只接受治療的猴子，無(wú)論劑量高低，均出現(xiàn)了中度至重度的肝損傷；其中1只接受高劑量病毒的猴子還出現(xiàn)了腎臟損傷，以及可能導(dǎo)致死亡的TMA。這意味著，當(dāng)倫理委員會(huì)在1月初批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)時(shí)，最終的安全性評(píng)估報(bào)告尚未完成，委員會(huì)并未審查到這份包含嚴(yán)重安全信號(hào)的數(shù)據(jù)。

2025年2月19日，小A一家來(lái)到新華醫(yī)院簽署知情同意書(shū)。2025年3月23日，6歲的小A入住新華醫(yī)院兒科病房，行李箱里裝著毛絨玩具和存滿動(dòng)畫(huà)片的平板電腦。次日，醫(yī)生將兩種攜帶堿基編輯工具的AAV9病毒注入她的脊髓腔。從醫(yī)學(xué)史的角度，這是全球第一例針對(duì)人體大腦的基因編輯治療。

治療后第3天，小A開(kāi)始發(fā)燒。之后，小A的狀況并未如預(yù)期般好轉(zhuǎn)：輸液后她一直沒(méi)有排尿，提示腎臟受到嚴(yán)重?fù)p傷；醫(yī)生因此限制液體攝入量，導(dǎo)致她極度口渴；血液檢查顯示血小板下降到危險(xiǎn)水平。腎功能受損和血小板驟降，正是知情同意書(shū)中曾警示過(guò)的潛在嚴(yán)重不良事件。在被送往重癥監(jiān)護(hù)室的那一刻，小A對(duì)母親說(shuō)出了最后一句話：“媽媽?zhuān)蚁牖丶??！贝稳涨宄浚t(yī)生告知父母，小A已經(jīng)去世。醫(yī)院倫理委員會(huì)隨后認(rèn)定死亡“肯定與治療相關(guān)”。

學(xué)術(shù)打假與制度拷問(wèn)：比技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更可怕的，是什么？

2026年7月27日，知名學(xué)術(shù)打假博主“耿同學(xué)”發(fā)布視頻，公開(kāi)質(zhì)疑仇子龍團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《自然》雜志的論文存在學(xué)術(shù)造假行為。

耿同學(xué)指出，論文中的兩組數(shù)據(jù)“前半部分高度相似，后半部分不一樣”。他公布的對(duì)比數(shù)據(jù)顯示，在“Total dendritic length”這一核心指標(biāo)上，多個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)呈現(xiàn)出高度一致的數(shù)值模式。耿同學(xué)評(píng)論道：“這與各位杰青院長(zhǎng)的造假技巧如出一轍！”

來(lái)源：耿同學(xué)自媒體賬號(hào)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院已成立專(zhuān)項(xiàng)工作組對(duì)事件進(jìn)行全面調(diào)查。上海市楊浦區(qū)衛(wèi)生健康委也表示正在跟進(jìn)處理。

來(lái)源：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院

關(guān)于學(xué)術(shù)造假的指控，目前仍處于質(zhì)疑階段，最終結(jié)論有待權(quán)威部門(mén)的調(diào)查結(jié)果。

關(guān)于臨床試驗(yàn)的倫理審批、知情同意、資金安排等細(xì)節(jié)，同樣有待調(diào)查組的全面核查。

基因編輯技術(shù)本身固然存在一定的固有風(fēng)險(xiǎn)，這是任何前沿醫(yī)學(xué)探索都無(wú)法回避的客觀現(xiàn)實(shí)。然而，不規(guī)范、不透明、不完整的操作所帶來(lái)的影響，往往比技術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)更為深遠(yuǎn)。尤其是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，每一個(gè)決策都直接關(guān)系到人的生命，任何環(huán)節(jié)的疏漏、任何數(shù)據(jù)的隱瞞、任何程序的不完整，都可能將一個(gè)家庭推向不可逆轉(zhuǎn)的深淵。

結(jié)語(yǔ)

基因編輯承載著治愈罕見(jiàn)病的巨大希望，但希望從來(lái)不能替代規(guī)范，夢(mèng)想永遠(yuǎn)不能繞開(kāi)程序。這起事件暴露的，遠(yuǎn)不只是一次技術(shù)應(yīng)用的失敗，更是前沿探索中的深層矛盾：創(chuàng)新的速度與安全的底線、個(gè)體的迫切求治與制度的審慎守護(hù)、科研成果的呈現(xiàn)與臨床實(shí)踐的真實(shí)之間，存在著遠(yuǎn)比想象中更為復(fù)雜而脆弱的關(guān)系。在追求治愈的道路上，我們是否真正建立起了足以匹配這份野心的審慎與敬畏？

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來(lái)源：醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)

編輯：薄荷

審核：梨九

排版：藍(lán)桉

封面圖源：由AI生成

（文章中部分圖片由AI生成）