“隱瞞”失敗病例？巴斯德狂犬疫苗試驗(yàn)事故還原｜商周專欄

狂犬病疫苗的巴斯德畫像（圖源：維基百科）

圖像作者：阿爾伯特·埃德費(fèi)爾特

撰文｜商周?

01 讓巴斯德聲譽(yù)達(dá)到巔峰的狂犬病疫苗

1885年7月6日，星期一，法國(guó)科學(xué)家路易·巴斯德的實(shí)驗(yàn)室來(lái)了三名陌生訪客：一位神情焦急的母親、她九歲的兒子約瑟夫·邁斯特，以及一位名叫西奧多·馮內(nèi)的先生，三人來(lái)自法國(guó)東部的阿爾薩斯。

兩天前，小男孩邁斯特的父親讓他去附近小鎮(zhèn)的一家啤酒廠取液體酵母。走在小鎮(zhèn)街上的時(shí)候，邁斯特受到一條瘋狗的攻擊，手部和腳上多處被咬傷。狗的主人西奧多·馮內(nèi)先生試圖控制瘋狗時(shí)，衣服也被狗咬破了。

因?yàn)橹辣化偣芬罂赡軙?huì)得狂犬病，而且一旦患病便無(wú)藥可治，在當(dāng)?shù)厝说慕ㄗh下，三人一起來(lái)到巴黎，尋求正在研發(fā)狂犬病疫苗的巴斯德的幫助。

在檢查了馮內(nèi)的情況后，巴斯德向他保證不會(huì)有事，因?yàn)槔锩娴囊r衣依然完好無(wú)損，皮膚上也沒(méi)有任何傷口，因此讓他放心回家。

和狗的主人馮內(nèi)相比，小男孩邁斯特就不幸得多，全身有十四道傷口，連走路都變得困難。巴斯德覺(jué)得自己應(yīng)該為這個(gè)小男孩做點(diǎn)什么。他正在研發(fā)的狂犬病疫苗還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，初步試驗(yàn)結(jié)果顯示，疫苗本身是安全的，而且有效性也不錯(cuò)。但巴斯德自己不是醫(yī)生，沒(méi)有資格為人接種疫苗。

巴斯德把邁斯特母子倆安排在洛林學(xué)院住宿，然后去找了阿爾弗雷德·維爾皮安和雅克·格蘭徹兩位醫(yī)生尋求幫助。兩位醫(yī)生仔細(xì)檢查了小男孩，一致認(rèn)為應(yīng)該為他接種疫苗。

理由有兩點(diǎn)：一是巴斯德在動(dòng)物身上的試驗(yàn)已經(jīng)取得足夠有說(shuō)服力的結(jié)果，讓人有理由推測(cè)疫苗能夠在人身上發(fā)揮作用；二是對(duì)小男孩來(lái)說(shuō)，已經(jīng)沒(méi)有其他辦法，傳統(tǒng)的烙鐵燙燒法需要在咬傷后馬上使用才可能有效，現(xiàn)在為時(shí)已晚。

于是，他們決定當(dāng)天開始接種疫苗。7月16日，第12次也是最后一次接種完成。小男孩邁斯特于7月27日健康地從巴黎返回家鄉(xiāng)，后來(lái)也沒(méi)有發(fā)病。

巴斯德在給朋友的信中，對(duì)這次疫苗接種作了一個(gè)深情的總結(jié)：

“也許本世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)成就之一即將發(fā)生；沒(méi)看過(guò)會(huì)后悔的！”

巴斯德為小男孩邁斯特進(jìn)行的疫苗接種試驗(yàn)，讓人想起前一個(gè)世紀(jì)英國(guó)醫(yī)生詹納于1796年5月14日為小男孩菲普斯接種天花疫苗的故事。巴斯德的狂犬病疫苗，也是繼天花疫苗之后第二種在人身上使用的疫苗。與詹納直接取自自然界的天花疫苗不同，巴斯德的狂犬病疫苗是在實(shí)驗(yàn)室中制備出來(lái)的。

第一支來(lái)自實(shí)驗(yàn)室的人體疫苗成功接種，無(wú)疑是人類醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)里程碑。

1885年，巴斯德將這個(gè)接種病例寫成論文，發(fā)表在法國(guó)科學(xué)院官方雜志《科學(xué)通報(bào)》[1]。因?yàn)檎撐牡陌l(fā)表和報(bào)紙的報(bào)道，前來(lái)巴斯德實(shí)驗(yàn)室接受疫苗接種的不僅有法國(guó)人，也不僅有歐洲人，還有橫渡大西洋而來(lái)的美國(guó)患者。

截至一年多后的1886年10月，共有1726名被瘋狗咬傷的人在巴斯德的實(shí)驗(yàn)室接種，其中有10人因?yàn)榻臃N無(wú)效而死亡，失敗率大約為0.6%。

對(duì)于被瘋狗咬傷但沒(méi)有接種的情況，巴黎衛(wèi)生部門也開展了一項(xiàng)涉及數(shù)百人的調(diào)查，結(jié)果顯示，因此患上狂犬病并死亡的比例高達(dá)16%。

也就是說(shuō)，狂犬病疫苗接種將被瘋狗咬傷后患狂犬病的比例從16%降低到了0.6%。

因?yàn)榭袢∫呙绲木薮蟪晒Γ▏?guó)科學(xué)院于1886年任命了一個(gè)委員會(huì)，負(fù)責(zé)募集資金在巴黎建立“巴斯德研究所”。這個(gè)研究所最初的使命，是預(yù)防瘋狗咬傷后狂犬病的發(fā)生。

一百多年后，巴斯德研究所在世界各地建立了三十多家分支機(jī)構(gòu)，巴斯德的名字也成為法國(guó)的一張國(guó)家名片。

02 “因禍得福”的副作用

由于仍然存在大約0.6%的無(wú)效接種，巴斯德繼續(xù)優(yōu)化狂犬病疫苗的接種方案，希望進(jìn)一步提高接種的有效性。

這一優(yōu)化方案包括兩個(gè)方面：一是減少所接種兔脊髓的干燥天數(shù)，二是增加接種次數(shù)以提高接種效果。其中的原理也很明確，就是稍微增加疫苗的毒性，并提高接種次數(shù)，讓身體產(chǎn)生更好的免疫反應(yīng)。

這一改進(jìn)確實(shí)顯著提高了疫苗接種的有效性，接種無(wú)效比例進(jìn)一步降低到了0.29%。

但與此同時(shí)，這種優(yōu)化后的狂犬病疫苗出現(xiàn)了一個(gè)意外的副作用：極少數(shù)被接種者出現(xiàn)了類似腦脊髓炎的癥狀，包括癱瘓和死亡[2]。

無(wú)疑，這就是接種所導(dǎo)致的醫(yī)療事故。

對(duì)于這些因接種本身導(dǎo)致死亡的病例，巴斯德沒(méi)有隱瞞，而是做出了解釋：將其歸因于優(yōu)化后的疫苗中病毒毒性提高所帶來(lái)的副作用。因?yàn)橐呙鐑?yōu)化而得以挽救的人數(shù)大大高于接種事故中的死亡人數(shù)，所以這種優(yōu)化版的狂犬病疫苗依然繼續(xù)使用。

可能部分因?yàn)榘退沟碌耐膊糠忠驗(yàn)槟欠N接種事故發(fā)生得極少，這種疫苗接種后的腦脊髓炎慢慢被學(xué)術(shù)界淡忘了。

四十多年后，來(lái)自美國(guó)洛克菲勒研究所的托馬斯·瑞瓦斯舊事重提，他認(rèn)為疫苗接種后腦脊髓炎的發(fā)生并不是因?yàn)椴《镜母弊饔茫且驗(yàn)榉磸?fù)接種兔子脊髓的結(jié)果。為了驗(yàn)證自己的假設(shè)，瑞瓦斯用健康的兔子的大腦組織反復(fù)去免疫猴子，結(jié)果其中有些猴子如期出現(xiàn)了腦脊髓炎的癥狀[3]。

這一發(fā)現(xiàn)不僅驗(yàn)證了瑞瓦斯的假設(shè)，也是實(shí)驗(yàn)自身免疫病領(lǐng)域里程碑式的研究。但作為這一研究執(zhí)行人，瑞瓦斯自己卻并未意識(shí)到這一發(fā)現(xiàn)和自身免疫病的關(guān)聯(lián)，更沒(méi)有想到這可以作為研究自身免疫病的動(dòng)物模型。其中的原因除了當(dāng)時(shí)普遍對(duì)自身免疫病缺乏認(rèn)知外，還有一點(diǎn)就是利用這種方法在猴子身上誘導(dǎo)腦脊髓炎太麻煩，需要十幾次甚至幾十次反復(fù)接種兔子的大腦組織。

原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)闆](méi)有佐劑，單靠兔子大腦這一抗原的刺激很難產(chǎn)生強(qiáng)的免疫反應(yīng)， 這也是巴斯德的狂犬病疫苗在反復(fù)多次接種后才會(huì)產(chǎn)生腦脊髓炎副作用的理由。

1942年弗氏佐劑被發(fā)明了出來(lái) [4]。作為一種高效的免疫刺激劑，它大大加快了實(shí)驗(yàn)自身免疫學(xué)的進(jìn)程，讓疾病癥狀在一兩次免疫后出現(xiàn)成為可能。1947年，美國(guó)科學(xué)家卡巴特等人用兔子的大腦作為抗原去免疫猴子，在弗氏佐劑幫助下經(jīng)過(guò)三次免疫后，猴子如期出現(xiàn)了腦脊髓炎的癥狀 [5] 。

這就是自身免疫病領(lǐng)域第一個(gè)動(dòng)物模型：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎。它也是迄今應(yīng)用最廣泛的自身免疫病動(dòng)物模型，在過(guò)去近百年的諸多免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮了重要作用。

雖然巴斯德本人并未在其中發(fā)揮作用，但這種沒(méi)有被隱瞞的副作用，以及后來(lái)學(xué)者求真的態(tài)度，最終使科學(xué)研究因禍得福。

03

巴斯德“隱瞞”的兩個(gè)接種失敗病例

1895年9月28日，巴斯德在巴黎郊外的埃唐小鎮(zhèn)去世，法國(guó)為他舉行了隆重的國(guó)葬。

一生致力于以科學(xué)服務(wù)于人類的巴斯德，給這個(gè)世界留下了太多遺產(chǎn)。其中，巴氏消毒法和減毒疫苗依然與我們的生活緊密相連。而他一錘定音地推翻自然發(fā)生學(xué)說(shuō)、創(chuàng)建生源論，則成為生命科學(xué)史上一座永遠(yuǎn)屹立的豐碑。

因?yàn)樵诨A(chǔ)研究和應(yīng)用研究領(lǐng)域都取得了杰出的成績(jī)，巴斯德在科學(xué)界和公眾中都贏得了巨大的聲譽(yù)。對(duì)于世人來(lái)說(shuō)，巴斯德一直是追求真理的無(wú)私探索者，他致力于運(yùn)用科學(xué)造福人類，甚至被稱頌為“進(jìn)入科學(xué)王國(guó)的最完美無(wú)缺的人”。

但在1995年，一本名為《路易·巴斯德的隱秘科學(xué)》的書，卻讓事情發(fā)生了突然的變化。

這件事的起因，是巴斯德實(shí)驗(yàn)記錄本的公開。在巴斯德離世前，他將自己的實(shí)驗(yàn)記錄本交給家人保管，并叮囑不要向任何人透露其中的內(nèi)容。巴斯德的家人也遵從了他的遺愿，一直秘密保存著這些文件。

1964年，路易斯·巴斯德·瓦萊里-拉多，這位巴斯德唯一的男性后代，已經(jīng)78歲，他決定將這些筆記本捐贈(zèng)給法國(guó)國(guó)家圖書館。在瓦萊里-拉多于1971年去世前，這些實(shí)驗(yàn)記錄本的查閱一直受到嚴(yán)格限制。直到1985年，也就是瓦萊里-拉多去世14年后，這些文件開始向公眾開放。

美國(guó)普林斯頓大學(xué)歷史學(xué)教授杰拉爾德·蓋森仔細(xì)查看了巴斯德的實(shí)驗(yàn)記錄本，并將其與巴斯德發(fā)表的相關(guān)學(xué)術(shù)論文進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)其中存在不少差異。

作為一名歷史學(xué)家，蓋森認(rèn)為公眾有權(quán)了解其中的真相，于是在1995年出版了研究巴斯德的專著——《路易·巴斯德的隱密科學(xué)》[6]。

在這本書里，蓋森幾乎對(duì)巴斯德的每一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)都給予了相應(yīng)的質(zhì)疑，或者挑出了其中的瑕疵，甚至有時(shí)還不惜加上自己的一些猜測(cè)。比如讓巴斯德一舉成名的酒石酸晶體的研究，蓋森就指出，根據(jù)巴斯德的試驗(yàn)記錄，右旋酒石酸鹽和左旋酒石酸鹽對(duì)偏振光的影響并不是巴斯德聲稱的那樣方向完全相反但角度一致。再比如，關(guān)于巴斯德與普歇關(guān)于自然發(fā)生學(xué)說(shuō)的論戰(zhàn)，蓋森認(rèn)為巴斯德沒(méi)有直接重復(fù)普歇的甘草浸漬液的實(shí)驗(yàn)，所以這不是正統(tǒng)的科學(xué)論戰(zhàn)策略。至于讓巴斯德?lián)P名天下的炭疽病疫苗和狂犬病疫苗實(shí)驗(yàn)，則更是蓋森批評(píng)的重中之重。

當(dāng)時(shí)正值巴斯德逝世一百周年，《路易·巴斯德的隱秘科學(xué)》一經(jīng)出版便引起轟動(dòng)，成為當(dāng)時(shí)的暢銷書。但這部改變了巴斯德形象的著作，也引起一些專業(yè)人士的不滿。英國(guó)分子生物學(xué)家、1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主馬克斯·佩魯茨就是其中之一。

1995年12月，佩魯茨在《紐約書評(píng)》雜志上發(fā)表了一篇文章，逐條駁斥蓋森在書中對(duì)巴斯德提出的質(zhì)疑。在佩魯茨看來(lái)，蓋森只是從巴斯德的筆記本中挖掘出所謂“不當(dāng)行為”的片段，然后過(guò)度夸大這些內(nèi)容，而這些證據(jù)經(jīng)不起科學(xué)檢驗(yàn)。而其中很多的質(zhì)疑，其實(shí)恰恰就是蓋森是個(gè)外行的表現(xiàn)。

但有一點(diǎn)，卻是佩魯茨沒(méi)有回應(yīng)的，這就是巴斯德對(duì)兩個(gè)狂犬病疫苗接種失敗病例的“隱瞞”。

蓋森通過(guò)閱讀巴斯德的實(shí)驗(yàn)記錄發(fā)現(xiàn)，小男孩邁斯特并不是接受狂犬病疫苗接種的第一人。因?yàn)樵诖酥埃退沟碌膶?shí)驗(yàn)室已經(jīng)為兩個(gè)人接種了狂犬病疫苗，分別是61歲的吉拉德先生和11歲的小女孩朱莉·波洪。與小男孩邁斯特不同的是，這兩人不僅被瘋狗咬傷，而且已經(jīng)出現(xiàn)了狂犬病癥狀。至于這兩例接種的效果，小女孩在接種一天后死亡，吉拉德先生則沒(méi)有詳細(xì)的隨訪記錄。

蓋森也承認(rèn)，狂犬病一旦發(fā)作就意味著死亡，因此為這兩人接種狂犬病疫苗并不違反倫理道德，接種失敗也不意味著疫苗無(wú)效，但巴斯德隱瞞這兩個(gè)失敗的病例依然是不誠(chéng)實(shí)的表現(xiàn)。

實(shí)際上，從巴斯德和家人以及朋友的通訊來(lái)看，他應(yīng)該并非有意隱瞞這兩個(gè)病例。因?yàn)樵谒磥?lái)，狂犬病疫苗需要在病人被瘋狗咬傷之后、出現(xiàn)狂犬病癥狀之前接種。而這兩個(gè)病例是出現(xiàn)了狂犬病癥狀之才做的接種，所以不應(yīng)該納入疫苗接種的范疇。

其實(shí)，這樣無(wú)意的“隱瞞”也沒(méi)有必要。巴斯德完全可以如實(shí)地將其寫入論文，因?yàn)檫@兩個(gè)失敗的接種案例依然提供了有價(jià)值的信息：狂犬病疫苗在疾病已經(jīng)發(fā)作后接種并不能發(fā)揮作用。

佩魯茨的書評(píng)發(fā)表幾個(gè)月后，蓋森同樣在《紐約書評(píng)》雜志上進(jìn)行了回應(yīng)，雙方圍繞這一問(wèn)題展開了持續(xù)一年多的論戰(zhàn)。期間也有其他學(xué)者參與其中，最終沒(méi)有任何一方認(rèn)輸。

然而，在這場(chǎng)沒(méi)有分出勝負(fù)的論戰(zhàn)中，雙方對(duì)于巴斯德的評(píng)價(jià)，實(shí)際上在不同的表述中達(dá)成了一定程度的一致：巴斯德是一個(gè)并不完美的科學(xué)巨人。

的確，沒(méi)有科學(xué)家是完美的，但科學(xué)卻會(huì)在真誠(chéng)的探索和糾錯(cuò)中走向完美。

參考文獻(xiàn)：

[1] Pasteur L. Méthode pour prévenir la rage après morsure. Comptes rendus de l'Académie des sciences . 1885; 101:765-772.

[2] Baxter AG. The original application of experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Rev Immunol 2007;7:904–12.

[3] Rivers TM, Sprunt DH, Berry GP. Observations on attempts to produce acute disseminated encephalomyelitis in monkeys. J Exp Med 1933;58:39–53.

[4] Freund J, McDermott K. Sensitisation to horse serum by means of adjuvants. Proc Soc Exp Biol 1942; (49): 548-53.

[5] The rapid production of acute disseminated encephalomyelitis in rhesus monkeys by injection of heterologous and homologous brain tissue with adjuvants. J Exp Med 1947; 85(1): 117-30

[6] Geison GL. The private science of Louis Pasteur. Princeton University Press, 1995.