「我們要治愈腫瘤，而不是終身服藥」：錯過諾獎 8 年后，華人科學家陳列平為免疫研究找到一條「新賽道」

導語

從 PD-L1 到 FGL1，陳列平仍在追問同一件事：免疫系統(tǒng)究竟是如何被「按下剎車」的。這一次，他把目光從 T 細胞移向了 B 細胞。最新發(fā)表于Immunity的研究顯示，肝臟分泌蛋白FGL1 可通過受體 TACI 壓制一類固有樣 B 細胞應答，為自身免疫病帶來了一條值得重視的新通路。

引言

早在 1997 年，陳列平在梅奧診所開始系統(tǒng)研究人類腫瘤的基因和蛋白表達改變。兩年后，他發(fā)現(xiàn)了 B7-H1（后稱 PD-L1），并證實其能夠抑制 T 細胞免疫功能（Nature Medicine，1999）。隨后，他的團隊進一步發(fā)現(xiàn)，多種癌組織過度表達 PD-L1 而正常組織罕見表達；后續(xù)研究又證實 IFNγ 是誘導 PD-L1 表達的主要細胞因子，并由此提出「適應性耐藥」假說：腫瘤浸潤 T 細胞分泌 IFNγ，誘導腫瘤細胞上調 PD-L1 以逃避免疫攻擊（Nature Medicine，2002）。

2018 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家 James P. Allison 和日本科學家 Tasuku Honjo，以表彰他們在癌癥免疫治療方面的開創(chuàng)性貢獻。陳列平并未出現(xiàn)在獲獎名單中，這一結果引起全球學者的熱議。2022 年，華人學者詹裕農在Cell撰文指出美國亞裔在生物醫(yī)學領域的獲獎情況被低估：「2018 年諾貝爾獎的官方材料里有多處提及了陳列平的貢獻，但最后公布獎項時，陳列平不在獲獎名單中」。不過，陳列平在媒體采訪中回應：「諾獎像買彩票，我只給自己 30 秒難過，還有更多新通路等著我探索。」

2026 年 7 月 30 日，陳列平教授與紐約大學王俊、瑞士洛桑大學Pascal Schneider共同通訊在免疫學權威期刊Immunity發(fā)表了題為 The liver-secreted protein FGL1 restrains a subset of innate-like B cell responses via the receptor TACI 的文章，他們將目光從傳統(tǒng)的 T 細胞免疫檢查點轉向了 B 細胞的調控領域，揭示了一條由肝臟分泌蛋白 FGL1 介導的 B 細胞抑制通路。

文章首頁截圖

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.005

其實早在 2019 年，陳列平團隊就發(fā)現(xiàn) FGL1 是 T 細胞抑制性受體 LAG-3 的主要配體，然而，F(xiàn)GL1 基因敲除小鼠產生的自身免疫癥狀，與 LAG-3 敲除小鼠并不完全一致。這意味著，F(xiàn)GL1 很可能還通過另一條不依賴于 LAG-3 的受體通路在調控免疫系統(tǒng)，尤其是 B 細胞介導的自身免疫反應。

為了尋找 FGL1 在 B 細胞上的「神秘搭檔」，團隊利用自主開發(fā)的高通量「基因組規(guī)模受體陣列」（Human genome-scale receptor Array，GSRA）篩選技術，對超過 6000 種人類跨膜蛋白進行結合篩選，結果發(fā)現(xiàn) FGL1 竟然特異性結合 B 細胞受體 TACI，而不是結合其近親 BCMA。

其實，TACI 本就是 B 細胞上已知的激活型受體，其天然配體 BAFF 和 APRIL 負責促進 B 細胞存活、抗體類別轉換和 T 細胞非依賴性抗體的產生。然而，F(xiàn)GL1 的加入，則打破了這一「單向激活」的傳統(tǒng)認知。

圖片來源 Immunity

結構生物學的分析結果更是表明，F(xiàn)GL1 結合在 TACI 受體的 N 端 1-30 位氨基酸區(qū)域，而這與 BAFF 和 APRIL 結合所需的兩個富含半胱氨酸結構域（CRD）完全不同。這就提示，即便飽和濃度的 FGL1，也完全不影響 BAFF 或 APRIL 與 TACI 的結合。此外，點突變實驗證實，TACI N 端帶正電荷的精氨酸簇是 FGL1 結合的關鍵位點。

接下來的關鍵，就是明確 FGL1 的生理功能。為此，該團隊采用了經典的半抗原免疫模型，發(fā)現(xiàn)野生型與 FGL1 敲除小鼠的抗體反應無差異，說明 FGL1 不影響常規(guī) T 細胞輔助的 B 細胞應答；FGL1 敲除小鼠的抗原特異性 IgM 反應顯著增強，抗原特異性 B 細胞數(shù)量明顯增多。

這就表明，FGL1 并非廣譜 B 細胞抑制劑，而是精準靶向一類「固有樣 B 細胞」（Innate-like B cells），這類 B 細胞主要負責對細菌多糖等非蛋白抗原的快速應答，與自身免疫病中的異常激活密切相關。不過，TACI 與 FGL1 的雙基因敲除小鼠中，F(xiàn)GL1 缺失導致的 IgM 增強效應則完全消失，F(xiàn)GL1 注射也無法產生任何抑制效果，證實TACI 是 FGL1 介導 B 細胞抑制的主要受體。

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既然 FGL1 不阻斷 BAFF/APRIL 的結合，它是如何抑制 B 細胞的呢？共聚焦顯微鏡實驗顯示，當 FGL1 與 TACI 結合后，TACI 迅速從 B 細胞表面轉移至細胞內的早期內體，但并未被溶酶體降解。流式定量內化實驗進一步證實，F(xiàn)GL1 以劑量依賴的方式促進 TACI 內吞。

這有點像一場「調虎離山」：雖然說FGL1 并不與 BAFF/APRIL 正面爭奪結合位點，而是將 TACI 受體從細胞表面移除，使其無法再接收來自 BAFF/APRIL 的激活信號，從而實現(xiàn)對 B 細胞功能的抑制。

不過，作者也在文中坦言，TACI 受體不僅在 B 細胞上表達，活化 T 細胞等其他細胞類型也可表達，因此 FGL1/TACI 通路在 T 細胞上的潛在調控作用尚未得到充分探討；其次，F(xiàn)GL1/TACI 在自身免疫疾病以及感染性疾病中的功能意義，仍需進一步研究并加以驗證。

圖片來源 Immunity

總的來說，這項研究顛覆了 TACI 僅為 B 細胞激活受體的傳統(tǒng)認知，將其重新定義為可被抑制性配體結合的雙向免疫開關，同時，他們還揭示了一種全新的、不依賴競爭性阻斷，而是通過物理移除受體實現(xiàn)抑制的調控范式。最重要的是，該研究為自身免疫病開辟了直接靶向 TACI 抑制性通路的原創(chuàng)治療策略，具有重要的基礎科學發(fā)現(xiàn)與臨床轉化雙重價值。

從插隊青年到耶魯大學 UTC 癌癥研究講席教授，從「冷門研究」、飽受質疑到沃倫 · 阿爾珀特獎、美國國家科學院院士，從開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)到憾失諾獎，這可以是一個勵志的故事，也可以是一個充滿遺憾的故事，但陳列平教授卻希望這是一個「我們要治愈腫瘤，而不是終身服藥」的故事。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.07.005

參考資料

1. Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369. doi:10.1038/70932.

2. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. doi:10.1038/nm730.