上海
8月5日，蚌埠醫科大學研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Loss of NCCRP1 overcomes immune evasion in lung adenocarcinoma”，本研究發現NCCRP1的缺失可抑制肺部腫瘤生長，并延長免疫功能正常的C57BL/6小鼠模型的生存期。NCCRP1缺乏會上調CX3CL1，從而招募CX3CR1+抗腫瘤巨噬細胞。這些巨噬細胞隨后分泌CXCL9和CXCL10，促進CD8+ T細胞和NK細胞向腫瘤微環境浸潤。從機制上看，NCCRP1與STAU1競爭性結合NEDD4。NCCRP1缺失增強了STAU1與NEDD4的相互作用，促進STAU1的泛素化及蛋白酶體降解，從而提高CX3CL1信使RNA的穩定性。值得注意的是，敲除NCCRP1與抗程序性死亡蛋白1或干擾素-γ治療具有協同效應，可實現腫瘤完全清除。本研究結果表明，靶向NCCRP1是一種有前景的治療策略，可重塑免疫抑制性微環境，克服肺腺癌中的“冷腫瘤”表型。
全球高致死性肺腺癌：冷腫瘤微環境下的治療局限與轉化策略
01
肺癌仍是全球癌癥死亡的首要原因，每年死亡人數接近200萬。作為主要的組織學亞型，肺腺癌（LUAD）占所有病例的40%至50%，是導致高死亡率的主要原因。盡管免疫檢查點抑制劑（ICIs）的應用取得了進展，但LUAD患者的五年生存率仍不盡如人意。這種治療局限性源于LUAD的免疫抑制微環境，該環境促使腫瘤呈現“冷腫瘤”表型，從而促進疾病進展并削弱對免疫治療的反應。因此，重塑這一免疫抑制微環境，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，成為改善患者生存的關鍵治療需求。
NCCRP1缺失與PD-1阻斷或IFN-γ協同作用以根除肺腫瘤
02
盡管NCCRP1敲除顯著抑制了腫瘤生長并延長了生存期，但并未實現腫瘤的完全清除。這種部分反應表明，NCCRP1敲除所建立的抗腫瘤免疫雖然強勁，但在腫瘤后期進展過程中可能會受到免疫抑制性腫瘤微環境的限制。為了克服這一局限性，研究人員接下來評估了將Nccrp1敲除與免疫激活策略相結合是否能增強治療效果。具體而言，NCCRP1敲除聯合PD-1阻斷或IFN-γ治療導致了腫瘤的完全消退，并在60天終點時實現了持續生存；這些結果顯著優于單藥治療，并展示了明確的協同功效。總之，這些結果表明NCCRP1靶向具有治療潛力，并能與IFN-γ或PD-1阻斷產生協同作用，為這些肺癌模型中的聯合免疫治療建立了一種新的范式。
為了剖析NCCRP1缺失與抗PD-1聯合治療產生協同療效的免疫機制，研究人員對治療小鼠的瘤內免疫細胞進行了流式細胞術分析。總而言之，這些結果表明，NCCRP1缺失與PD-1阻斷聯合產生的協同抗腫瘤效應，主要是由CD8 T細胞和NK細胞細胞毒性的功能增強所驅動的，而非通過進一步增加淋巴細胞浸潤或調節巨噬細胞極化實現的。
PD-1阻斷或IFN-γ與NCCRP1敲除協同作用以抑制肺腺癌
結論
03
本研究明確證實了NCCRP1介導的免疫逃逸會破壞免疫監視，從而促進免疫抑制微環境的形成。靶向NCCRP1代表了一種極具前景的治療策略，可通過免疫微環境重編程來克服LUAD的“冷腫瘤”表型。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/14/8/e015072
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