隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)之所以得到陰性結(jié)果，是因?yàn)闆]有遵循中醫(yī)理論

前段時間，一個隨機(jī)對照試驗(yàn)成為了中醫(yī)界的熱點(diǎn)。原因之一，是這個隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表在了一個高分SCI雜志上。原因之二，是這個隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果，是一個陰性結(jié)果。

論文題目

一時間，爭議四起，各種觀點(diǎn)紛至沓來。

觀點(diǎn)一認(rèn)為，國外高分SCI文章發(fā)表了中醫(yī)藥研究成果，無論怎樣，這都是一件好事，說明別人在接受我們。

觀點(diǎn)二認(rèn)為，陰性結(jié)果也能發(fā)表文章，說明國外的科研氛圍真的好客觀，不是非得要陽性結(jié)果才能發(fā)。

觀點(diǎn)三認(rèn)為，這個隨機(jī)對照試驗(yàn)雖然沒能證明方藥的有效性，但是證明了方藥的安全性，也不錯了。

觀點(diǎn)四認(rèn)為，這個高分SCI雜志之所以發(fā)表這篇文章，就是要讓全世界看到中醫(yī)中藥的無效，他們就是故意的。

好吧，今天我們斗膽再來新增一種觀點(diǎn)，那就是：不遵循中醫(yī)藥理論，臨床試驗(yàn)得到陰性結(jié)果是正常的，甚至，是必然的。

換句話說，這篇文章可能以反面案例告訴我們：中醫(yī)藥研究，一定要遵循中醫(yī)藥理論。不遵循中醫(yī)藥理論的后果，就是得不到陽性結(jié)果。

好，接下來，我們就具體展開來講，為什么這個研究，沒有遵循中醫(yī)藥理論。

首先，明確一點(diǎn)，隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)是發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證藥物臨床功效的一種方法。這個方法，西醫(yī)可以用，中醫(yī)也可以用。只不過，怎樣用好、用對這個方法，怎樣解讀某一個具體臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)含義，需要認(rèn)認(rèn)真真地好好講清楚。

個人意見，僅供思考。 合理的討論與爭鳴是學(xué)術(shù)圈健康發(fā)展的必要條件，希望大家理性對待。說得不對的，還請海涵。

中醫(yī)中藥（圖源Pixabay-vivi14216）

（一）

眾所周知，中醫(yī)理論認(rèn)識和治療疾病的特點(diǎn)，是辨證論治。

盡管我們現(xiàn)在的很多中成藥組方越來越大，越來越像散彈槍；盡管我們現(xiàn)在的新藥研發(fā)策略，也有一種對病不對證的趨勢。但是呢，從總體的中醫(yī)臨床診療角度看，還是講究辨證論治的。

無論什么樣的疾病，都要根據(jù)患者的證型來選藥，無論是內(nèi)科病還是外科病，無論是急性病還是慢性病，皆如此。

所以，急性腦出血，也不例外。

根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》，中風(fēng)病急性期的基本證型有風(fēng)痰阻絡(luò)證、風(fēng)火上擾證、痰熱腑實(shí)證、痰熱內(nèi)閉證、痰蒙清竅證和元?dú)鈹∶撟C。

不同的證型有不同的治療方藥，風(fēng)痰阻絡(luò)證是化痰通絡(luò)湯加減，風(fēng)火上擾證是天麻鉤藤飲加減，痰熱腑實(shí)證是星蔞承氣湯加減，痰熱內(nèi)閉證是羚羊角湯加減，痰蒙清竅證是滌痰湯加減，元?dú)鈹∶撟C是參附湯加減。

可是呢，這個多中心、雙盲的隨機(jī)對照試驗(yàn)，竟然，沒有區(qū)分入組患者的中醫(yī)證型！

在研究文章全文搜索“ZHENG”，得到的只是兩個人名。在全文搜索“syndrome”，得到的只是兩個機(jī)構(gòu)名。而在全文搜索“differentiation”后發(fā)現(xiàn)，什么也沒有。

研究使用了很多國際化的量表，卻只字未提急性腦出血患者是有不同的中醫(yī)證型的。這樣做呢，顯然符合國際規(guī)范，但顯然不符合中醫(yī)理論。我們不知道這樣考慮的原因是什么，也許，回避了對于西醫(yī)來說難以理解的中醫(yī)證型，更有利于在國際期刊上發(fā)表吧。

所以，該研究第一個未能遵循中醫(yī)理論的地方，就是沒有區(qū)分急性腦出血患者的證型。嚴(yán)格意義上看，這可能是違反中醫(yī)診療常規(guī)的。

可能有人會說，金老師，不區(qū)分證型不行嗎，一定要區(qū)分嗎？

答：是的，一定要區(qū)分。

原因很簡單，中醫(yī)治病有一個原則叫做“三因制宜”，也就是因時、因地、因人來制定治療方案。 咱們就單說“因地 ”這一項(xiàng)吧， 大家覺得， 北京 人群的急性腦出血 ，和廣東人群的急性腦出血 、成都人群的急性腦出血， 會 一模一樣嗎 ？

當(dāng)然不會，對嗎？因?yàn)槔渑蓾癍h(huán)境不一樣，因?yàn)轱嬍成盍?xí)慣不一樣，這是刻在基因里的時空烙印， 也是中醫(yī)臨床研究必須要注意的原則性問題。

如果是在一個地區(qū)做研究，我們還能說，同一個地區(qū)的時空環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)和人群體質(zhì)有相似性，我們可以找一個符合該地區(qū)最常見證型的治療方，來開展臨床觀察。

但這個研究是多中心的，來自全國東西南北的很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)都參與了，這樣收集得到的患者群，可能從西醫(yī)角度看是一樣的，但從中醫(yī)角度看，一定存在差異。這種差異，就可以用證型來標(biāo)識。

我給大家找了幾篇急性腦出血流行病學(xué)的研究，大家自己看。

文獻(xiàn)截圖

由此可見，來自廣東地區(qū)的研究顯示，本地區(qū)急性腦出血最常見的證型是痰熱腑實(shí)證和風(fēng)痰火亢證。來自新疆地區(qū)的研究顯示，本地區(qū)急性腦出血最常見的證型是肝陽上亢證。而來自陜西地區(qū)的研究顯示，急性腦出血的證型還與患者的體質(zhì)密切相關(guān)，陰虛質(zhì)人群就是陰虛陽亢，痰濕質(zhì)人群就是痰風(fēng)互結(jié)，血瘀質(zhì)人群就是血瘀證。

這些研究表明，不同地區(qū)、不同人群出現(xiàn)急性腦出血時，中醫(yī)證型不一樣。證型不一樣，相應(yīng)的治療策略也應(yīng)該不一樣。

如果不區(qū)分證型，怎么保證入組患者是同一類患者呢，怎么保證入組患者是符合治療方的適應(yīng)癥呢？

用藥治病就相當(dāng)于開鎖，如此復(fù)雜的鎖芯結(jié)構(gòu)，只用一把鑰匙能開開嗎？

各種各樣的鎖（圖源Pixabay-bgportal）

（二）

接下來，我們看第二個問題。

不同的臨床研究，會根據(jù)不同的病種和藥物治療特點(diǎn)，來選擇適合的療效評價指標(biāo)。西醫(yī)有西醫(yī)的指標(biāo)，中醫(yī)有中醫(yī)的指標(biāo)。這兩類指標(biāo)有一部分是相同的，但也有一部分是不同的。

比如說，一般來看，改善理化指標(biāo)，是西醫(yī)的優(yōu)勢。而緩解特定癥狀，是中醫(yī)的優(yōu)勢。

那么，急性腦出血這個疾病，中醫(yī)關(guān)注的特定癥狀有什么呢？根據(jù)《腦出血中醫(yī)診療指南》，急性腦出血關(guān)注的癥狀至少包括：神志昏蒙、半身不遂、口舌歪斜、言語不利、偏身麻木、頭暈頭痛、面紅目赤、口苦咽干、心煩易怒、便干便秘、失眠耳鳴、鼻鼾痰鳴、手足厥冷、抽搐嘔血、靜臥不溫、二便自遺、汗出便溏等。

腦出血中醫(yī)診療指南

不同的癥狀組合代表不同的證型，不同的證型又關(guān)注不同的癥狀。

例如，竅閉證關(guān)注的，其實(shí)就是神志昏蒙，就是這個人是不是有清醒的神志。痰熱腑實(shí)證關(guān)注的，其實(shí)就是大便和體溫，就是吃藥之后這個人能不能盡快通腑排便。

那么，這個隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)選擇的療效評價指標(biāo)是什么呢？嗯，根據(jù)文章，最主要的指標(biāo)是加權(quán)后的mRS評分。什么是mRS評分呢？也就是一種國際通用的等級化量表，用于評估腦血管病變患者的神經(jīng)功能狀態(tài)。

好，我們來看一下，mRS評分的具體分級標(biāo)準(zhǔn)。

mRS評分量表

看完這個評分量表，大家有什么感覺？

對！這是一個通用的量表，適應(yīng)面廣，但針對性不強(qiáng)。對于剛才我們提到的急性腦出血應(yīng)該關(guān)注的那些癥狀，mRS評分涵蓋了其中的一部分（例如神志昏蒙、言語不利、半身不遂），但卻涵蓋不了另外一部分（例如頭暈頭痛、面紅目赤、口苦咽干、心煩易怒、失眠耳鳴、鼻鼾痰鳴、手足厥冷、靜臥不溫等）。

所以，這個評分量表，可能是不適合用于急性腦出血的中醫(yī)療效評價的。

比如說，甲、乙兩個患者都屬于輕度殘障（不能完成所有的工作和活動，但可以處理個人事務(wù)，不需要他人幫助），而且二人都出現(xiàn)了失眠的問題。其中，甲通過服用中藥改善了失眠，而乙沒有。

這是中藥治療的客觀療效，但從這個量表看，這兩個患者的評分是一樣的。也就是說，中藥對失眠的改善作用，無法通過這個量表體現(xiàn)出來。

再比如，丙、丁兩個患者都屬于重度殘障（離開他人幫助不能行走，不能照顧自己的需要），這種情況下，情緒肯定不好，會出現(xiàn)焦慮心煩。其中，丙通過服用中藥改善了焦慮心煩，而丁沒有。

這也是中藥治療的客觀療效，但從這個量表看，這兩個患者的評分也是一樣的。也就是說，中藥對焦慮心煩的治療作用，也無法通過這個量表體現(xiàn)出來。

所謂，吃得好，睡得好，心情好，疾病恢復(fù)就好，生活質(zhì)量就好。吃不好，睡不好，心情不好，啥也別談。

大家看，失眠和心煩是中醫(yī)治療急性腦出血時關(guān)注的癥狀，也是中醫(yī)的優(yōu)勢特色所在，卻不能通過這個量表體現(xiàn)出來。用籃球框來衡量足球運(yùn)動員的射門水平，是不是有問題呢？

其實(shí)，mRS量表的缺點(diǎn)，人家自己說得很清楚，就是“缺乏細(xì)節(jié)的日常生活具體指標(biāo)”、“反應(yīng)患者短時間內(nèi)較小功能改變的敏感性較低”。只是我們的科研人員，沒有認(rèn)真研讀這些信息，更沒有認(rèn)真思考中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特點(diǎn)。所以，不是mRS量表的錯，而是研究人員選擇的錯。

好，這就是該研究的第二個缺陷，評價療效的工具太過粗線條，難以捕捉到中醫(yī)藥的療效。

話說回來，自己做一個適合中醫(yī)藥的量表，有這么難嗎？

醫(yī)學(xué)指標(biāo)的適用性問題（圖源Pixabay-congerdesign）

（三）

最后，我們來看第三個問題，組方。

這個研究的治療方是中風(fēng)醒腦方，由4味中藥組成，按照原文描述的順序，這4味中藥分別是人參、大黃、三七和川芎。

從功效分類角度看，人參是補(bǔ)氣藥，大黃是瀉下藥，三七是止血藥，川芎是活血藥。從診療方案角度看，人參補(bǔ)氣，是元?dú)鈹∶撟C的主藥；大黃瀉下，是痰熱腑實(shí)證的主藥；三七止血，一般在嘔血便血時加用；川芎活血，一般在血瘀阻絡(luò)時加用。

如此來看，此方很像是一個散彈槍，有補(bǔ)氣有瀉下，有活血有止血，有散寒有清熱。它可能不是一個典型的腦血管病急性期治療方，也不是一個典型的腦血管病恢復(fù)期的治療方，而是一個補(bǔ)瀉兼施的急性慢性兩治方。

兩治方的好處，就是普適性強(qiáng)。但兩治方的不足，就是針對性弱。

對于急性腦出血這樣的疾病，急性期的早期正確干預(yù)對于預(yù)后有著絕對重要的價值，這個時候，也許應(yīng)該采用分期分方的治療策略，在急性期采用純粹的急性方，在恢復(fù)期采用純粹的慢性方。這樣，可能才是更為合理的策略。

如果從這個角度看，這個方子可能就不那么完美了。

為什么呢？

其一，我們前面在論述急性腦出血的證型時，反復(fù)提到風(fēng)痰阻絡(luò)、痰熱上擾、痰熱腑實(shí)、痰熱內(nèi)閉、痰蒙清竅的概念，這說明什么？對，說明在腦出血急性期的治療過程中，“祛痰化痰消痰滌痰”非常重要。

所以，在診療方案推薦的治療方中，多次出現(xiàn)半夏、天南星、瓜蔞、石菖蒲、竹茹、遠(yuǎn)志、桔梗、陳皮、茯苓等能夠祛痰化痰消痰滌痰的中藥。

而中風(fēng)醒腦方中，竟然一個典型的祛痰中藥都沒有！這是不是說明，這個方子原本就不適合腦出血急性期凡是有痰證的患者使用呢？要知道，流行病學(xué)研究顯示，這一類患者不在少數(shù)。 這絕對是一個值得關(guān)注和思考的問題。

其二，我們注意到，該研究顯示中風(fēng)醒腦方的安全性良好，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。但是呢，細(xì)心一看就會發(fā)現(xiàn)，治療組的腹瀉發(fā)生率是10.6%，對照組的腹瀉發(fā)生率是6.5%，治療組明顯偏高。

原文截圖

偏高的原因呢也很簡單，可能因?yàn)橛写簏S。

從文章的給藥方案上看，中風(fēng)醒腦方的給藥療程，是從隨機(jī)化入組開始用藥，一直到第28天。所以，給藥時長就是28天。而根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》，中風(fēng)急性期的一般時間是“發(fā)病2周以內(nèi)，神昏者可延長至發(fā)病4周”，中風(fēng)恢復(fù)期的一般時間是“發(fā)病2周至6個月”。也就是說，28天的給藥方案是橫貫急性期和恢復(fù)期的。

但是，檢索上述診療方案中恢復(fù)期的治療，一般包括氣虛血瘀證和陰虛風(fēng)動證2個類型。氣虛血瘀證就需要補(bǔ)氣養(yǎng)血，補(bǔ)陽還五湯加減，常規(guī)不用大黃。陰虛風(fēng)動證就需要養(yǎng)陰熄風(fēng)，育陰通絡(luò)湯加減，常規(guī)也不用大黃。至少從目前的診療方案角度看，大黃只出現(xiàn)在急性期的方案里。

所以，在急性腦出血之后的恢復(fù)期用藥中，大黃可能從來就不是一個常規(guī)用藥。如果用了不常規(guī)使用（或者說，不該用）的中藥，可能副作用的增加就是不可避免的。

這也許就是中風(fēng)醒腦方的尷尬之處，急性期常規(guī)用的祛痰藥沒用，恢復(fù)期不常規(guī)用的瀉下藥卻用了，這怎么說呢，一言難盡。

還是那句話，像急性腦出血這樣的疾病，早期的精準(zhǔn)干預(yù)十分重要，所以需要分期分方治療。這個時候，不夠精準(zhǔn)的通治方可能就不太合適了。

所以，只要從中醫(yī)藥理論角度稍作分析就會發(fā)現(xiàn)，這個隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，可能是有問題的，是值得商榷和討論的。

臨床試驗(yàn)也有局限性（圖源Pixabay-PublicDomainPictures）

好，基本內(nèi)容寫完了。

我們說的不一定都對，但希望能夠引起大家的思考。

當(dāng)然，這個研究還有其他一些問題，限于篇幅就不再展開。比如給藥時長是28天，但隨訪時間更長，達(dá)到90天和180天。那么，在第29天開始到第90天的時間段內(nèi)，需要明確這兩組患者是否服用過其他中藥。如果服用過其他中藥，怎么確定兩組具有可比性？如果沒有服用其他中藥，那這段恢復(fù)期也算是腦出血治療的次黃金期，就這么荒廢著，合適嗎？

所以，一個隨機(jī)對照試驗(yàn)，不管是不是雙盲，是不是多中心，該有的局限性是一定會有的，能夠提供的資料也是有限的。

所以，希望大家可以正確看待隨機(jī)對照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，不要神化它。同時，更要能準(zhǔn)確解讀研究結(jié)果的含義，陽性結(jié)果的意義是什么，陰性結(jié)果的意義是什么，都要仔細(xì)思考和正確認(rèn)識。

就這篇文章而言，其實(shí)它的研究結(jié)果應(yīng)該更進(jìn)一步的準(zhǔn)確表述為：在不進(jìn)行中醫(yī)辨證的前提下，以不能完全識別具體癥狀改善（如失眠、心煩、納差）的mRS評分為主要評價指標(biāo)時，一個未納入腦出血急性期常用的祛痰功效中藥（如半夏、石菖蒲、竹茹）、未排除恢復(fù)期不常用的瀉下功效中藥（大黃）的復(fù)方制劑，給于中重度急性腦出血患者28天后，在90天隨訪時，未能顯示出與空白對照組的療效差異。

這樣一說，是不是就清楚了很多？

因此，不遵循中醫(yī)藥理論，不選擇能體現(xiàn)中醫(yī)治療特點(diǎn)的療效評價指標(biāo)，這樣開展的臨床試驗(yàn)得出陰性結(jié)果，其實(shí)是很正常的。它既不能肯定什么，也不能否定什么，只是從側(cè)面告訴我們：中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新，不是簡單模仿別人就能做到的，而是需要嚴(yán)格遵循自己的思維，認(rèn)真思考自己的特點(diǎn)，敢于發(fā)出自己的聲音。