130天！她被迫摘除豬腎，但已成為歷史！盤(pán)點(diǎn)豬異種器官移植失敗迷因

《Science》4月11日消息，2025年4月4日，53歲的托瓦娜·洛尼（Towana Looney）回到紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心接受手術(shù)。

托瓦娜·洛尼 圖源：《Science》

自此，她與這顆經(jīng)基因編輯的豬腎分離，共4個(gè)月零9天、130天，已創(chuàng)下異種器官移植存活時(shí)長(zhǎng)新紀(jì)錄，但最終仍因不可逆的免疫排斥反應(yīng)被迫移除。

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破冰者與折戟者

托瓦娜·洛尼女士似乎總在與“犧牲”、“奉獻(xiàn)”乃至“器官移植”打交道。

1999年，她將自己的左腎捐獻(xiàn)給罹患尿毒癥的母親，數(shù)年后，由于妊娠期高血壓綜合征的破壞，托瓦娜·洛尼自己罹患腎衰竭。

2016年，她僅存的右腎開(kāi)始衰竭，同年12月開(kāi)始進(jìn)行腎透析。

2017年，洛尼被列入腎移植的腎臟等待名單。但由于她血液中的有害抗體水平處于異常高值，極易誘發(fā)移植排異反應(yīng)，因而幾乎不可能找到合適的匹配腎臟。

近八年的時(shí)光中，每周三次的血液透析成為了她的“救命稻草”、也成為她的“枷鎖”...最終，她失去了可支持透析的血管。

2024年11月25日，托瓦娜·洛尼選擇接受豬腎移植手術(shù)，成為全球第三例活體異種腎移植受者、當(dāng)時(shí) “全球唯一擁有豬腎的人”。

經(jīng)過(guò)朗格尼移植研究所團(tuán)隊(duì)11天的術(shù)后觀察，魯尼于12月6日正式出院，擺脫了透析，住在紐約市的一處公寓中。她身上裝備了可穿戴式追蹤器，以便將心率、血壓和其他健康數(shù)據(jù)傳回她的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)。

這顆豬腎曾幸運(yùn)地在免疫抑制藥物的輔助下正常運(yùn)作，肌酐水平一度恢復(fù)正常。洛尼甚至在2025年2月重返家庭生活，享受了自2016年以來(lái)“第一次無(wú)需透析的自由時(shí)光”。

在洛尼之前，有四例美國(guó)患者接受了基因編輯豬器官（兩顆心臟和兩個(gè)腎臟）的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)性移植，其中無(wú)一人存活超過(guò)兩個(gè)月。

因此，自2月份開(kāi)始，洛尼每多健康生活一天，就多創(chuàng)下一個(gè)更高的紀(jì)錄。

2025年3月下旬是這段破冰之旅的折戟時(shí)刻。

洛尼自感排尿不適，經(jīng)檢查，其肌酐值突然飆升，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)機(jī)械性梗阻，懷疑免疫排斥反應(yīng)。

主刀羅伯特·蒙哥馬利（Robert Montgomery）推測(cè)，此前因治療無(wú)關(guān)感染而降低免疫抑制劑劑量的決策，可能觸發(fā)了不可逆的抗體或細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)。

4月4日，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定摘除豬腎，洛尼重回透析，無(wú)奈被“套上枷鎖”，但她的名字已被載入醫(yī)學(xué)史——130天的存活紀(jì)錄，遠(yuǎn)超此前異種腎移植的51天極限。

《科學(xué)》報(bào)道，這是異種器官移植的一次“Setback（挫折）”

但130天晨昏更迭，對(duì)于數(shù)十年一直在負(fù)隅前行的異種器官移植來(lái)說(shuō)，它首先是突破，再是挫折。

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探尋失敗迷因

截至目前，包括托瓦娜·洛尼女士在內(nèi)，全球共有5例活體豬腎移植病例。

2024年3月21日，美國(guó)麻省總醫(yī)院對(duì)外宣布，其移植中心外科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)成功將基因編輯豬腎移植到一名 62 歲男性體內(nèi)。此為世界上首次將豬腎移植到活體受體中。

手術(shù)在3月16日進(jìn)行，供體來(lái)自于一只基因編輯豬，經(jīng)過(guò)69項(xiàng)基因修飾培育，去除了有害豬基因、滅活豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，以消除人類(lèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。

全球第二位接受豬腎移植的患者則是于2024年4月24日接受異種器官移植手術(shù)，由紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心移植研究所團(tuán)隊(duì)完成，在該患者身上，團(tuán)隊(duì)首次嘗試將胸腺與豬腎同時(shí)進(jìn)行移植，并植入心臟泵。

手術(shù)成功，患者最終成為全球第一例同時(shí)植入機(jī)械心臟泵的患者，也是首位同時(shí)接受豬胸腺與腎臟移植的患者。

很可惜的是，前者于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月11日被美國(guó)麻省總醫(yī)院聲明，宣布死亡；后者則于18天后，也即5月29日，因豬腎失去功能，出現(xiàn)衰竭而被迫取出，該患者最終于7月9日去世。

其余兩例患者移植后生存期均已超過(guò)1個(gè)月，移植的腎臟在體內(nèi)正常工作。

而如果將眼光放大至其他器官，比如豬心，豬肝上時(shí)...世界范圍內(nèi)，僅完成過(guò)2例人活體豬心移植，首例存活60天，第二例則僅有不到短短6周。

全球首例豬腎移植患者的

治療過(guò)程及最終死因

全球第二例豬心移植患者

死因

閱讀已公開(kāi)的相關(guān)資料，大體上，異種器官移植（如豬心、豬腎移植到人類(lèi)體內(nèi)）的失敗原因可以歸結(jié)為免疫排斥反應(yīng)、缺血再灌注損傷、感染問(wèn)題以及供體優(yōu)化不足

免疫排斥反應(yīng)

免疫排斥反仍然應(yīng)是導(dǎo)致移植失敗的最主要原因。

以馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心完成的兩例豬心移植為例，第一例患者術(shù)后第50天開(kāi)始出現(xiàn)異種移植心臟衍生的游離DNA（xdcfDNA）水平升高，血清特異性IgG和IgM水平達(dá)到峰值。術(shù)后第56天的心內(nèi)膜心肌活檢顯示病理性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，40%的心肌細(xì)胞壞死，最終導(dǎo)致移植心臟不可逆轉(zhuǎn)的損傷，患者在術(shù)后第60天死亡。

第二例患者盡管在免疫抑制方案上進(jìn)行了優(yōu)化（如使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白和實(shí)驗(yàn)性抗CD154抗體），但仍然在術(shù)后6周內(nèi)出現(xiàn)排斥反應(yīng)并迅速惡化。

此外，多組學(xué)分析顯示，在第一例豬心移植（患者D1）中，移植后42小時(shí)開(kāi)始觀察到免疫通路的顯著激活，外周血T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量增加，心臟組織中T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著。相比之下，第二例患者（D2）的外周血和心臟組織中未出現(xiàn)類(lèi)似的免疫反應(yīng)，這提示抗胸腺細(xì)胞球蛋白的應(yīng)用可能在一定程度上改善了移植物的穩(wěn)定性。

即便如此，免疫系統(tǒng)對(duì)異種移植物的攻擊仍然是無(wú)法完全避免的瓶頸。

缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷是異種移植術(shù)后功能障礙的重要誘因。

在第一例豬心移植中，供體豬心臟因體積較小導(dǎo)致泵血量不足，移植后依賴(lài)血管活性藥物維持循環(huán)，表明存在明顯的缺血性損傷。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)（snRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)，移植物中存在缺氧信號(hào)、血管損傷和血管重塑，這些病理改變與缺血再灌注損傷的表現(xiàn)高度一致。

類(lèi)似的病理特征也出現(xiàn)在豬腎移植案例中。麻省總醫(yī)院完成的首例活體豬腎移植患者在術(shù)后接近2個(gè)月時(shí)死亡，研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》子刊《Med》中指出，移植的豬腎雖然未被完全排斥，但在分子水平上觸發(fā)了強(qiáng)烈的抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)。

這種反應(yīng)進(jìn)一步加劇了缺血再灌注損傷，導(dǎo)致移植器官功能逐漸惡化。

感染問(wèn)題

感染是異種移植失敗的另一重要因素。第一例豬心移植患者的尸檢結(jié)果顯示，豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）可能對(duì)移植心臟產(chǎn)生了破壞性影響。盡管供體豬經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的基因編輯和篩選，但病毒的潛伏感染仍難以完全排除。第二例豬心移植中，團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了感染預(yù)防措施，包括更靈敏的病毒DNA檢測(cè)手段和抗體檢測(cè)，但這些改進(jìn)仍未能阻止感染對(duì)移植器官的破壞。

供體優(yōu)化不足

當(dāng)前的基因編輯技術(shù)雖然在一定程度上減少了免疫排斥，但仍然無(wú)法完全消除人體對(duì)豬器官的免疫反應(yīng)。例如，10基因編輯豬供體雖然可降低抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，但移植后的免疫反應(yīng)仍不可避免。此外，供體豬器官的大小和功能與人類(lèi)器官的匹配度不足，可能導(dǎo)致移植后功能障礙。例如，第一例豬心移植中，供體心臟體積較小，直接影響了術(shù)后的心臟功能。

寫(xiě)在文末

托瓦娜·洛尼的130天，是人類(lèi)醫(yī)學(xué)史上的一滴淚，也是一簇火。

當(dāng)她在透析機(jī)上等待下一次移植機(jī)會(huì)時(shí)，全球?qū)嶒?yàn)室會(huì)夜以繼日解析她的血液樣本，試圖尋找破解排斥的密碼。

異種移植的前路注定荊棘密布，但“挫折乃至失敗永遠(yuǎn)絕非終點(diǎn)，而是下一段冒險(xiǎn)的起點(diǎn)。”

或許不久的將來(lái)，我們能夠跨越物種的藩籬，書(shū)寫(xiě)生命延續(xù)的新篇章。

* 文章內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成任何建議

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